Javlor

1 ml Konzentrat enthält 25 mg Vinflunin (als Ditartrat).

Aktion

Krebsmedikament. Durch die Bindung an Tubulin an oder in der Nähe der Bindungsstellen der Vinca-Alkaloide hemmt Vinflunin seine Polymerisation in Mikrotubuli, stört die Dynamik der Mikrotubuli, bewirkt eine fortschreitende Hemmung der mitotischen Spindelbildung und hemmt infolgedessen die Zellmitose und den Zelltod durch Apoptose. In vivo zeigt Vinflunin in verschiedenen Mausmodellen von menschlichem Krebs eine starke Antitumoraktivität, sowohl hinsichtlich der Verlängerung der Überlebenszeit als auch hinsichtlich der Hemmung des Tumorwachstums. Die Pharmakokinetik von Vinflunin ist im Dosisbereich (30 mg / m2 bis 400 mg / m2) bei Krebspatienten linear. Die Konzentration von Vinflunin im Blut korreliert weitgehend mit der Schwere von Leukopenie, Neutropenie und Müdigkeit. Ungefähr 67% davon sind an Plasmaproteine ​​gebunden. Das terminale Verteilungsvolumen ist mit etwa 35 l / kg hoch, was auf eine ausgedehnte Verteilung in das Gewebe hindeutet. Es wird durch polyfunktionelle Esterasen zu 4-O-Deacetylvaniaflunin (DVFL) - dem aktiven Metaboliten und Hauptmetaboliten im Blut - und durch CYP3A4 zu anderen inaktiven Metaboliten metabolisiert. T0,5 von Vinflunin in der Endphase beträgt ca. 40 h. DVFL wird langsamer gebildet und langsamer eliminiert (T0,5 ca. 120 h). Vinflunin und seine Metaboliten werden über den Kot (2/3) und den Urin (1/3) ausgeschieden.

Dosierung

Intravenös. Die Behandlung sollte nur von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung mit der Anwendung von Krebsmedikamenten hat, und sollte auf Einheiten beschränkt sein, die auf die Verabreichung einer zytotoxischen Chemotherapie spezialisiert sind. Vor Beginn jedes Behandlungszyklus sollte ein vollständiges Blutbild durchgeführt werden. Um die Behandlung einzuleiten (erste Verabreichung), muss der ANC-Ausgangswert ≥ 1.500 / mm3 und die Thrombozytenzahl ≥ 100.000 / mm3 betragen. Die empfohlene Dosis von Vinflunin beträgt 320 mg / m2. alle 3 Wochen Wenn der WHO / ECOG-Leistungsstatus (PS) 1 oder 0 beträgt und das Becken zuvor bestrahlt wurde, sollte die Behandlung mit einer Dosis von 280 mg / m2 begonnen werden. Wenn in Zyklus 1 keine hämatologische Toxizität vorliegt, die zu einer Verzögerung oder Dosisreduktion führt, kann die Dosis für nachfolgende Zyklen alle 3 Wochen auf 320 mg / m2 erhöht werden. Dosisverzögerung in nachfolgenden Zyklen aufgrund von Toxizität. Bei Patienten mit ANC 3 oder Thrombozyten 3 am Tag der Infusion sollte die Behandlung bis zur Besserung verzögert werden (ANC ≥ 1.000 / mm3 und Thrombozyten ≥ 100.000 / mm3) und die Dosis nach Bedarf angepasst werden. Wenn innerhalb von 2 Wochen keine Besserung eintritt, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Wenn am Tag der geplanten Infusion eine mittelschwere, schwere oder lebensbedrohliche Toxizität des Zielorgans auftritt, sollte die Behandlung verzögert werden, bis sich der Patient von mäßigen oder keinen Anzeichen einer Toxizität erholt hat oder bis der Patient zu Studienbeginn ist und die Dosis nach Bedarf angepasst wurde. Wenn innerhalb von 2 Wochen keine Besserung eintritt, sollte die Behandlung abgebrochen werden. Die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn bei Patienten mit Myokardinfarkt oder Angina in der Vorgeschichte eine Myokardischämie auftritt. Dosisanpassungen je nach Toxizität. Wenn bei einem Patienten Folgendes auftritt: Grad 4 (ANC 3) Neutropenie> 7 Tage oder fieberhafte Neutropenie (ANC 3 und Fieber ≥ 38,5 ° C) oder Grad 2 Mukositis oder Verstopfung ≥ 5 Tage oder ≥ Grad 3Für das erste derartige unerwünschte Ereignis sollte die Vinflunin-Dosis auf 280 mg / m2 reduziert werden, unabhängig von der Dauer oder einer anderen Art von Toxizität vom Grad ≥ 3 (außer Erbrechen oder Übelkeit vom Grad 3). (für eine Anfangsdosis von 320 mg / m2) oder bis zu 250 mg / m2 (für die Anfangsdosis von 280 mg / m2); Für Ereignis 2 sollte die Vinflunin-Dosis auf 250 mg / m2 reduziert werden. (bei einer Anfangsdosis von 320 mg / m2) oder die Behandlung dauerhaft abbrechen (bei einer Anfangsdosis von 280 mg / m2); Für Ereignis 3 sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden (bei der Anfangsdosis von 320 mg / m2). Dosisanpassungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung. Bei Patienten mit einer Prothrombinzeit> 70% des Normalwerts (PW) und mindestens einem der folgenden Kriterien ist keine Dosisanpassung erforderlich: [Obergrenze des Normalwerts (ULN) 2 Stk. Einmal alle 3 Wochen wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) oder bei Patienten mit einer Prothrombinzeit von ≥ 60% PW und 1,5 x ULN ULN und / oder GGT> 5 x ULN empfohlen. 200 mg / m2 Dosis Einmal alle 3 Wochen wird bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) oder bei Patienten mit einer Prothrombinzeit ≥ 50% PW und Bilirubin> 3 x ULN und mit Aminotransferasen> ULN und GGT> ULN empfohlen. Vinflunin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) oder bei Patienten mit einer Prothrombinzeit von 5 x ULN oder mit isolierten Transaminasen> 2,5 x ULN (≥ 5 x ULN nur in Gegenwart von Metastasen) untersucht Leber) oder mit GGT-Spiegeln> 15 x ULN. Dosisanpassungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. CCr (Kreatinin-Clearance)> 60 ml / min - keine Dosisanpassung erforderlich. Mäßige Nierenfunktionsstörung (40 ml / min ≤ CCr ≤ 60 ml / min) - 280 mg / m2 einmal alle 3 Wochen Schwere Nierenfunktionsstörung (20 ml / min ≤ CCr ≤ 40 ml / min) - 250 mg / m2 Körperoberfläche alle 3 Wochen Wenn Toxizität auftritt, passen Sie die Dosis für nachfolgende Behandlungszyklen wie unten beschrieben an. Dosisanpassungen bei älteren Patienten. Bei Patienten im Alter von 2 Jahren alle 3 Wochen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten ab 80 Jahren - 250 mg / m2 alle 3 Wochen. Wenn Toxizität auftritt, sollte die Dosis in nachfolgenden Behandlungszyklen wie unten beschrieben angepasst werden. Dosisanpassungen entsprechend der Toxizität bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder älteren Menschen. Neutropenie Grad 4 (ANC 3)> 7 Tage oder fieberhafte Neutropenie (ANC 3 und Fieber ≥ 38,5 ° C) oder Mukositis oder Verstopfung Grad 2 ≥ 5 Tage oder ≥ Grad 3 für jede Dauer oder einen anderen Typ Toxizität Grad ≥ 3 (außer Erbrechen oder Übelkeit 3. Grades) Für das erste derartige unerwünschte Ereignis sollte die Vinflunin-Dosis auf 250 mg / m2 reduziert werden. (für eine Anfangsdosis von 280 mg / m2) oder bis zu 225 mg / m2 (für eine Anfangsdosis von 250 mg / m2); Für Ereignis 2 sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden (unabhängig von der Anfangsdosis von Vinflunin). Art zu geben. Das Konzentrat muss vor der Verabreichung verdünnt werden (unter Verwendung von 0,9% iger NaCl-Lösung zur Infusion oder 5% iger Glucoselösung zur Infusion). Nur intravenös über eine 20-minütige Infusion verabreichen. Nicht als intravenöser Bolus verabreichen. Die intrathekale Verabreichung kann tödlich sein. Das Medikament kann sowohl durch periphere Venenpunktion als auch durch zentralen Zugang verabreicht werden. Wenn Vinflunin in eine periphere Vene infundiert wird, kann es zu einer Reizung der Vene kommen. Im Fall von feinen oder harten Venen, Lymphödemen oder einer kürzlichen Punktion derselben Vene kann es vorteilhafter sein, das Arzneimittel unter Verwendung eines Zentralvenenkatheters zu verabreichen. Stellen Sie vor Beginn der Infusion sicher, dass die Nadel korrekt in der Vene positioniert ist, um eine Extravasation zu verhindern. Um die Vene zu spülen, verabreichen Sie nach Verdünnung des Arzneimittels immer mindestens das gleiche Volumen 0,9% iger NaCl-Lösung zur Infusion oder 5% ige Glucoselösung zur Infusion.

Indikationen

Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Übergangszellkarzinom der Harnwege nach Versagen der vorherigen Platintherapie; Die Wirksamkeit und Sicherheit von Vinflunin wurde bei Patienten mit einem Leistungsstatus (PS) ≥2 nicht nachgewiesen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Vinflunin, andere Vinca-Alkaloide oder einen der Hilfsstoffe. Jüngste (innerhalb der letzten 2 Wochen) oder aktuelle schwere Infektion. Baseline Absolute Neutrophil Count (ANC) 3 für die erste Verabreichung, Baseline ANC 3 für nachfolgende Verabreichungen. Thrombozytenzahl 3. Stillen.

Vorsichtsmaßnahmen

Es gibt keine Hinweise für die Anwendung von Vinflunin bei Kindern. Vor jeder Vinflunin-Infusion sollte ein vollständiges Blutbild für ANC-, Thrombozyten- und Hämoglobinspiegel durchgeführt werden. Die empfohlene Dosis sollte bei Patienten mit hämatologischer Toxizität reduziert werden. Vorsicht bei Patienten mit einem Risiko für Arrhythmien (einschließlich Herzinsuffizienz, QT-Verlängerung in der Vorgeschichte, Hypokaliämie) und bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte (insbesondere bei Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, Ischämie oder Angina). Patienten, die das Medikament erhalten, sollten sorgfältig auf die Entwicklung unerwünschter kardialer Effekte überwacht werden. Die Verabreichung von Vinflunin sollte im Falle einer Myokardischämie abgebrochen werden. Aufgrund des Risikos einer schweren Hyponatriämie wird während der Behandlung mit Vinflunin eine regelmäßige Überwachung des Natriumspiegels im Blut empfohlen. Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung sollte die Dosis bei Patienten ab 75 Jahren reduziert werden. Die Behandlung mit Vinflunin sollte bei Patienten mit Symptomen des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES) (wie Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Krampfanfälle, Sehstörungen, Bluthochdruck, Übelkeit, Erbrechen) abgebrochen werden. Der Blutdruck sollte bei Patienten überwacht werden, bei denen Symptome von PRES auftreten. Zur Bestätigung der Diagnose wird eine Bildgebung des Gehirns empfohlen. Klinische und radiologische Symptome klingen in der Regel nach Absetzen der Behandlung ohne Folgen schnell ab. Aufgrund des Potenzials von Vinflunin, Verstopfung zu verursachen, sollten Patienten an den Tagen 1 bis 5 oder 7 des Behandlungszyklus über eine geeignete Ernährung informiert werden, einschließlich oraler Flüssigkeitszufuhr, Ballaststoffaufnahme und Verwendung von Abführmitteln. Patienten mit erhöhtem Verstopfungsrisiko (z. B. gleichzeitige Opioidanalgetika, Peritonealkrebs, Bauchwiderstand, vorherige größere Bauchoperation) sollten an den Tagen 1 bis 7 einmal täglich morgens vor dem Frühstück osmotische Abführmittel erhalten. . Wenn eine gastrointestinale Toxizität oder Mukositis vorliegt, sollte die Vinflunin-Dosis angepasst werden.

Unerwünschte Aktivität

Sehr häufig: Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie, Hyponatriämie, verminderter Appetit, periphere sensorische Neuropathie, Verstopfung, Bauchschmerzen, Erbrechen, Übelkeit, Stomatitis, Durchfall, Alopezie, Myalgie, Asthenie, Müdigkeit, Reaktionen an der Injektionsstelle , Fieber, Gewichtsverlust. Häufig: Infektion mit Neutropenie, Infektion (viral, bakteriell, pilzartig), fieberhafte Neutropenie, Überempfindlichkeit, Dehydration, Schlaflosigkeit, Synkope, Kopfschmerzen, Schwindel, Neuralgie, Dysgeusie, Neuropathie, Ohrenschmerzen, Tachykardie, Bluthochdruck, Venenthrombose, Entzündung Venen, Hypotonie, Atemnot, Husten, Darmverschluss, Dysphagie, Veränderungen im bukkalen Teil des Mundes, Verdauungsstörungen, Hautausschlag, Nesselsucht, Juckreiz, übermäßiges Schwitzen, Muskelschwäche, Schmerzen in den Gelenken, Rücken, Kiefer, Gliedmaßen, Knochen, Skelett, Brustschmerzen, Schüttelfrost, Schmerzen, Schwellungen. Gelegentlich: Neutropenische Sepsis, Tumorschmerzen (berichtet nach der Vermarktung), Syndrom einer unangemessenen Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH) (berichtet nach der Vermarktung), periphere motorische Neuropathie, Sehstörungen, Schwindel, Tinnitus, Myokardischämie, Myokardinfarkt, akutes Atemnotsyndrom (ARDS), Halsschmerzen und Kehlkopf, schmerzhaftes Schlucken, Magenstörung, Ösophagitis, Zahnfleischveränderungen, trockene Haut, Erythem, Nierenversagen, Extravasation, erhöhte Transaminasen, erhöht Körpergewicht. Selten: posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (berichtet nach der Vermarktung).

Schwangerschaft und Stillzeit

Tierstudien haben gezeigt, dass Vinflunin teratogen und embryotoxisch ist; Beim Menschen besteht ein potenzielles Risiko für die Entwicklung embryo-fetaler Defekte. Vinflunin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und 3 Monate nach der letzten Verabreichung von Vinflunin eine wirksame Verhütungsmethode anwenden. Wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft auftritt, sollte die Patientin über das Risiko für das ungeborene Kind informiert und sorgfältig überwacht werden. Genetische Beratung sollte in Betracht gezogen werden. Genetische Beratung wird auch für Patienten empfohlen, die nach der Therapie Kinder haben möchten. Das Stillen ist während der Behandlung mit Vinflunin kontraindiziert. Aufgrund der Möglichkeit einer irreversiblen Unfruchtbarkeit im Zusammenhang mit der Behandlung mit Vinflunin sollte die Lagerung der Samenprobe vor Beginn der Behandlung empfohlen werden.

Bemerkungen

Bei Nebenwirkungen, die die Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinträchtigen (z. B. Müdigkeit, Schwindel, Ohnmacht), wird nicht empfohlen, Maschinen zu fahren oder zu benutzen. Das Medikament sollte bei 2-8 ° C gelagert werden.

Interaktionen

Vinflunin hat weder Induktoreigenschaften von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 noch ist es ein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Cisplatin, Carboplatin, Capecitabin, Gemcitabin und Doxorubicin beobachtet (obwohl die Kombination mit Doxorubicin mit einem besonders hohen Risiko für hämatologische Toxizität verbunden ist). Vinflunin ist ein Pgp-Substrat wie andere Vinca-Alkaloide, jedoch mit geringerer Affinität - das Risiko klinisch signifikanter Wechselwirkungen bei diesem Mechanismus sollte gering sein. Starke Inhibitoren von CYP3A4 (z. B. Ritonavir, Ketoconazol, Itraconazol und Grapefruitsaft) und starke Induktoren (z. B. Rifampicin und Johanniskraut - Hypericum perforatum) können den Blutspiegel von Vinflunin bzw. DVFL erhöhen oder senken - die Kombination von Vinflunin und diesen Arzneimitteln sollte vermieden werden . Paclitaxel und Docetaxel (CYP3-Substrate) können den Metabolismus von Vinflunin leicht verlangsamen. Die gleichzeitige Anwendung von Vinflunin und anderen Arzneimitteln, die das QT / QTc-Intervall verlängern, wird aufgrund des erhöhten Arrhythmierisikos nicht empfohlen. Die Verwendung von Vinflunin mit pegyliertem / liposomalem Doxorubicin führte zu einer offensichtlichen Erhöhung der Konzentration um 15 bis 30% und einer 2- bis 3-fachen offensichtlichen Verringerung der AUC von Doxorubicin, während die Konzentration des Doxorubicinol-Metaboliten nicht abnahm (solche Änderungen können mit der Adsorption von Vinflunin an den Liposomen und einer Änderung der Verteilung beider zusammenhängen Blutbestandteile) - Verwenden Sie diese Art der Kombination mit Vorsicht. Die gleichzeitige Anwendung von Opioidanalgetika mit Vinflunin kann das Verstopfungsrisiko erhöhen.

Das Präparat enthält die Substanz: Vinflunin