Xalkori

Aktion

Ein selektiver niedermolekularer Inhibitor des ALK-Tyrosinkinase-Rezeptors (RTK) und seiner onkogenen Varianten (d. H. ALK-Fusion und ausgewählte ALK-Mutationen) und ein RTK-Inhibitor des Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptors. Crizotinib zeigt eine konzentrationsabhängige Hemmung der ALK- und c-Met-Kinaseaktivität in biochemischen Tests und hemmt die Phosphorylierung und modulierte kinaseabhängige Phänotypen in zellulären Tests. Crizotinib zeigte eine starke und selektive wachstumshemmende Aktivität und induzierte Apoptose in Tumorzelllinien, die von Ereignissen vom ALK-Fusionstyp (einschließlich EML4-ALK und NPM-ALK) oder einer Amplifikation des ALK- oder MET-Genorts betroffen waren. Crizotinib zeigte bei Mäusen nach Xenotransplantat-Tumoren, die ALK-Fusionsproteine exprimierten, eine Antitumorwirksamkeit, einschließlich einer signifikanten zytoreduktiven Antitumoraktivität. Die Antitumorwirksamkeit von Crizotinib war dosisabhängig und korrelierte mit der pharmakodynamischen Hemmung der Phosphorylierung von ALK-Fusionsproteinen (einschließlich EML4-ALK und NPM-ALK) in Tumoren in vivo. Nach einer oralen Einzeldosis im nüchternen Zustand erreicht die Resorption von Crizotinib innerhalb von 4 bis 6 Stunden Spitzenkonzentrationen. Bei zweimal täglicher Gabe wurde innerhalb von 15 Tagen ein stabiler Zustand erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Crizotinib wurde nach einmaliger oraler Gabe von 250 mg auf 43% geschätzt. Es ist zu 91% an Plasmaproteine gebunden. In-vitro-Studien zeigten, dass CYP3A4 / 5 die wichtigsten Enzyme waren, die an der metabolischen Clearance von Crizotinib beteiligt waren. Die wichtigsten Stoffwechselwege beim Menschen waren die Oxidation des Piperidinrings zum Crizotinib-Lactam und die O-Dealkylierung, gefolgt von der Phase-2-Konjugation von O-Dealkylierten Metaboliten. T0.5 beträgt 42 Stunden. 53% und 2,3% der verabreichten Crizotinib-Dosis erschienen unverändert im Kot bzw. im Urin.

Dosierung

Oral. Bei der Qualifizierung von Patienten für die Behandlung muss ein genauer und validierter Test auf ALK oder ROS1 durchgeführt werden. Die Bewertung von ALK-positivem oder ROS1-positivem NSCLC sollte in Laboratorien durchgeführt werden, die nachweislich Erfahrung mit der in solchen Tests verwendeten Spezialtechnologie haben. Erwachsene: 250 mg zweimal täglich, die Behandlung sollte bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden. Nach dem objektiven Fortschreiten der Erkrankung bei einigen Patienten kann eine Verlängerung der Behandlung in Betracht gezogen werden, es wurde jedoch kein zusätzlicher Nutzen nachgewiesen. Wenn eine Dosis versäumt wird, sollte das Medikament so bald wie möglich eingenommen werden, es sei denn, es dauert weniger als 6 Stunden bis zur nächsten Dosis. Dosisanpassung. Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit kann ein Absetzen des Arzneimittels und / oder eine Dosisreduktion erforderlich sein. Wenn eine Dosisreduktion erforderlich ist, sollte die Dosis zweimal täglich auf 200 mg reduziert werden. Wenn eine weitere Dosisreduktion erforderlich ist, kann diese unter Berücksichtigung der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit einmal täglich auf 250 mg eingestellt werden. Bei hämatologischen Nebenwirkungen (außer Lymphopenie): Grad 3 - Arzneimittel sollte bis Grad ≤ 2 abgesetzt und dann mit demselben Dosierungsschema wieder aufgenommen werden. Grad 4 - Unterbrechen Sie die Behandlung auf Grad ≤2, kehren Sie dann zweimal täglich zu 200 mg zurück und brechen Sie im Falle eines Rückfalls auf Grad ≤2 ab, kehren Sie dann zu 250 mg einmal täglich zurück und brechen Sie die Behandlung bei Grad ≤2 dauerhaft ab. Bei Rezidiven 4. Grades: Bei nicht hämatologischer Toxizität: ALT- oder AST-Erhöhung 3. oder 4. Grades mit Bilirubin-Gesamterhöhung Grad ≤1. - Das Arzneimittel bis zum Grad ≤1 absetzen. oder Grundlinie, dann gehen Sie zurück zu 200 mg zweimal täglich; ALT- oder AST-Erhöhung 2., 3. oder 4. Grades bei gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins 2., 3. oder 4. Grades (ohne Cholestase oder Hämolyse) - Behandlung dauerhaft abbrechen; Lungenentzündung jeglichen Grades (nicht im Zusammenhang mit NSCLC-Progression, anderen Lungenerkrankungen, Infektionen oder Strahlungseffekten) - das Medikament bei Verdacht abbrechen und bei Diagnose dauerhaft abbrechen; QTc-Verlängerung 3. Grades - Unterbrechen Sie die Behandlung bis zum Grad ≤1 und kehren Sie dann zweimal täglich zu 200 mg zurück. QTc-Verlängerung Grad 4 - Behandlung dauerhaft abbrechen; Bradykardie 2. oder 3. Grades - Unterbrechen Sie bis zu einem Grad ≤ 1 oder einer Herzfrequenz von 60 oder mehr. Bewerten Sie gleichzeitig Bradykardie-Mittel sowie blutdrucksenkende Mittel - wenn Bradykardie induziert und abgesetzt oder die Dosis geändert wurde Nehmen Sie die zuvor verwendete Crizotinib-Dosis wieder auf, wenn ein Grad ≤ 1 oder eine Herzfrequenz von 60 oder höher vorliegt und wenn die Ursache der Bradykardie nicht festgestellt wurde oder wenn die Bradykardie nicht abgesetzt oder modifiziert wurde, setzen Sie Crizotinib mit einer reduzierten Dosis fort. Dosis nach Erreichen des Grades ≤ 1 oder einer Herzfrequenz von 60 oder höher; Grad 4 Bradykardie - Unterbrechen Sie die Behandlung dauerhaft, wenn die Ursache der Bradykardie nicht bekannt ist, welches der Begleitmedikamente Wenn die zugrunde liegende Ursache der Bradykardie identifiziert und ihre Dosis abgesetzt oder ihre Dosis geändert wird, setzen Sie die Behandlung mit 250 mg einmal täglich nach Erreichen des Grades ≤ 1 oder mit einer Herzfrequenz von 60 oder höher unter häufiger Überwachung fort. Augenerkrankungen 4. Grades (Sehverlust) - Behandlung abbrechen. Spezielle Gruppen von Patienten. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung oder bei älteren Menschen ist keine Anpassung der Anfangsdosis von Crizotinib erforderlich. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung beträgt die empfohlene Anfangsdosis zweimal täglich 200 mg. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion beträgt die empfohlene Anfangsdosis 250 mg einmal täglich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, bei denen keine Peritonealdialyse oder Hämodialyse erforderlich ist, sollte die oral eingenommene Anfangsdosis von Crizotinib auf 250 mg einmal täglich reduziert werden. Nach mindestens 4 Wochen Behandlung kann die Dosis je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit zweimal täglich auf 200 mg erhöht werden. Das Medikament kann mit oder ohne Nahrung verabreicht werden. Kappen. nicht zerdrücken, auflösen oder öffnen.

Indikationen

Erstbehandlung von erwachsenen ALK-positiven Patienten (mit einer aktuellen Umlagerung im anaplastischen Lymphomkinase-Gen) mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (ALK-positiver NSCLC).Behandlung von erwachsenen Patienten mit zuvor behandeltem ALK-positivem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs. Behandlung von erwachsenen Patienten mit ROS1-positivem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs.

Vorsichtsmaßnahmen

In klinischen Studien wurde bei weniger als 1% der Patienten über arzneimittelinduzierte Hepatotoxizität berichtet, die zum Tod führte, sowie über gleichzeitige Erhöhungen der ALT auf mehr als 3 x ULN (Obergrenze des Normalwerts) und des Gesamtbilirubins auf mehr als 2 x ULN ohne Erhöhung alkalische Phosphataseaktivität. Erhöhungen der Laborparameter 3. und 4. Grades waren im Allgemeinen asymptomatisch und lösten sich nach Absetzen des Arzneimittels auf. Erhöhungen der Aminotransferasen traten im Allgemeinen innerhalb der ersten 2 Monate der Behandlung auf. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht anwenden. Leberfunktionstests sollten durchgeführt werden, einschließlich ALT-, AST- und Gesamtbilirubin-Messungen zweimal monatlich während der ersten 2 Monate der Behandlung, danach monatlich und wie klinisch angezeigt, wobei häufigere Tests für Erhöhungen des Grades 2 erforderlich sind. 3 und 4 In klinischen Studien war 1% der Patienten bei 1% der Patienten mit der Entwicklung einer schweren, lebensbedrohlichen oder tödlichen Lungenentzündung assoziiert. Die Patienten sollten auf die Entwicklung von Atemwegsbeschwerden überwacht werden, die auf eine Lungenentzündung hinweisen. Bei Verdacht auf eine Lungenentzündung sollte die Behandlung abgebrochen werden. Andere Ursachen einer Lungenentzündung sollten ausgeschlossen und die Behandlung bei Patienten mit behandlungsbedingter Lungenentzündung dauerhaft abgebrochen werden. Zusätzlich wurde eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet, was zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Tachyarrhythmien (z. B. Torsade de Pointes) oder plötzlichen Tod führen kann. Das Risiko einer QTc-Verlängerung kann bei Patienten, die gleichzeitig Antiarrhythmika einnehmen, und bei Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen, Bradykardie oder Elektrolytstörungen (z. B. infolge von Durchfall und Erbrechen) größer sein. Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten, und während der Behandlung sollte eine regelmäßige Überwachung der Elektrokardiogramme und Elektrolyte in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Crizotinib mit anderen Arzneimitteln, die die Herzfrequenz verlangsamen (z. B. Betablocker, andere Kalziumkanalblocker als Dihydropyridin wie Verapamil und Diltiazem, Clonidin, Digoxin), sollte nach Möglichkeit aufgrund eines erhöhten Risikos einer symptomatischen Bradykardie vermieden werden. Herzfrequenz und Blutdruck sollten regelmäßig überwacht werden. Behandlungsempfehlungen bei Patienten mit symptomatischer Bradykardie finden Sie unter Posologie. In klinischen Studien und nach dem Inverkehrbringen wurde über schwerwiegende, lebensbedrohliche oder tödliche Nebenwirkungen wie Herzinsuffizienz berichtet. Patienten mit und ohne vorbestehende Herzerkrankungen, die Crizotinib erhalten, sollten auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz (Dyspnoe, Ödeme, schnelle Gewichtszunahme aufgrund von Flüssigkeitsretention) überwacht werden. Wenn solche Symptome beobachtet werden, sollte erwogen werden, die Behandlung vorübergehend abzubrechen, die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung abzubrechen. Aufgrund häufiger Fälle von Neutropenie und Leukopenie sollten Patienten mit einem Blutbild mit einem Abstrich überwacht werden, wie klinisch angezeigt, wobei Anomalien 3. oder 4. Grades, Fieber oder Infektionen häufigere Wiederholungstests erfordern. Es gab Berichte über tödliche gastrointestinale Perforationen in der Post-Marketing-Umgebung von Crizotinib. Das Arzneimittel sollte bei Patienten mit einem Risiko für eine gastrointestinale Perforation mit Vorsicht angewendet werden (z. B. mit Divertikulitis in der Vorgeschichte, gastrointestinalen Metastasen, gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln mit einem bekannten Risiko einer gastrointestinalen Perforation). Crizotinib sollte bei Patienten mit Magen-Darm-Perforation abgesetzt werden. Die Überwachung der Nierenfunktion wird bei Patienten zu Beginn und während der Behandlung mit Crizotinib empfohlen. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Risikofaktoren oder Nierenfunktionsstörungen in der Vorgeschichte geboten. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, bei denen keine Peritonealdialyse oder Hämodialyse erforderlich ist, sollte die Crizotinib-Dosis angepasst werden. Bei anhaltenden oder sich verschlechternden Sehstörungen sollte eine ophthalmologische Beratung in Betracht gezogen werden. Für Patienten, bei denen ein anderes ALK-positives oder ROS1-positives NSCLC als Adenokarzinom, einschließlich Plattenepithelkarzinom, diagnostiziert wurde, liegen nur begrenzte Daten vor.

Unerwünschte Aktivität

Sehr häufig: Neutropenie, Anämie, Leukopenie, verminderter Appetit, Neuropathie, Dysgeusie, verschwommenes Sehen, Schwindel, Bradykardie, Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Verstopfung, Bauchschmerzen, erhöhte Transaminasen, Hautausschlag, Müdigkeit, Schwellung. Häufig: Hypophosphatämie, Herzinsuffizienz, verlängerte EKG-QT, Synkope, interstitielle Pneumonie, Ösophagitis, Dyspepsie, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Nierenzyste, erhöhtes Blutkreatinin, verringertes Bluttestosteron. Gelegentlich: Magen-Darm-Perforation, Leberversagen, akutes Nierenversagen, Nierenversagen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Verwenden Sie dieses Arzneimittel nicht während der Schwangerschaft, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung. Das Medikament kann das ungeborene Kind schädigen, wenn es in der Schwangerschaft angewendet wird. Tierversuche haben Reproduktionstoxizität gezeigt. Schwangere oder Frauen, die während der Behandlung mit Crizotinib schwanger werden, und Männer, die während der Behandlung mit ihren Partnern schwanger sind, sollten über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Crizotinib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Während der Einnahme dieses Arzneimittels sollte das Stillen vermieden werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Einnahme dieses Arzneimittels nicht schwanger zu werden. Während der Therapie und mindestens 90 Tage nach Beendigung der Behandlung sollten angemessene Verhütungsmaßnahmen angewendet werden. Fruchtbarkeit. Das Medikament kann die männliche und weibliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Sowohl Männer als auch Frauen sollten sich vor der Behandlung über die Erhaltung der Fruchtbarkeit beraten lassen.

Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Crizotinib mit starken CYP3A-Inhibitoren kann die Plasmakonzentration von Crizotinib erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren (einige Proteaseinhibitoren wie Atazanavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und einige Azol-Antimykotika wie Itraconazol, Ketoconazol und Voriconazol, einige Makrolide, z. B. Clarithromycin, Telandromycin und Trith sollten vermieden werden. Grapefruit und Grapefruitsaft können auch die Crizotinib-Plasmakonzentration erhöhen und sollten vermieden werden. Darüber hinaus wurde die Wirkung von CYP3A-Inhibitoren auf die Exposition gegenüber Crizotinib im Steady-State nicht nachgewiesen. Die gleichzeitige Anwendung von Crizotinib mit starken CYP3A-Induktoren kann die Crizotinib-Plasmakonzentrationen senken. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Induktoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut, sollte vermieden werden. Darüber hinaus wurde die Wirkung von CYP3A-Induktoren auf die Exposition gegenüber Crizotinib im Steady-State nicht nachgewiesen. Die gleichzeitige Anwendung von Crizotinib mit CYP3A-Substraten mit einem engen therapeutischen Index, einschließlich Alfentanil, Cisaprid, Cyclosporin, Ergotaminderivaten, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus und Tacrolimus, sollte vermieden werden. Wenn eine Kombinationstherapie erforderlich ist, sollte eine engmaschige klinische Überwachung durchgeführt werden. In-vitro-Studien zeigen, dass Crizotinib ein Inhibitor von CYP2B6 ist, daher kann Crizotinib die Plasmakonzentration von gleichzeitig verabreichten Präparaten erhöhen, die durch CYP2B6 metabolisiert werden (z. B. Bupropion, Efavirenz). In-vitro-Studien an menschlichen Hepatozyten zeigen, dass Crizotinib Enzyme induzieren kann, die durch den Pregnan-X-Rezeptor (PXR) und den konstitutiven Androstanrezeptor (CAR) reguliert werden . Es wurde jedoch keine In-vivo-Induktion beobachtet, wenn Crizotinib zusammen mit dem CYP3A4-Forschungssubstrat Midazolam verabreicht wurde. Bei der Verabreichung von Crizotinib mit Arzneimitteln, die hauptsächlich von diesen Enzymen metabolisiert werden, ist Vorsicht geboten. Es ist erwähnenswert, dass sich die Wirksamkeit von gleichzeitig verwendeten oralen Kontrazeptiva ändern kann. Die hemmende Wirkung von Crizotinib auf UGT, insbesondere auf UGT1A1, wurde nicht nachgewiesen; Bei der Verabreichung von Crizotinib in Kombination mit UGT-Substraten wie Paracetamol, Morphin oder Irinotecan ist Vorsicht geboten. Basierend auf In-vitro-Studien wird erwartet, dass Crizotinib das intestinale P-gp hemmt, daher kann die Verabreichung von Crizotinib mit Präparaten, die P-gp-Substrate sind (z. B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin, Pravastatin), ihre therapeutische Wirkung erhöhen und Nebenwirkungen hervorrufen; Eine enge klinische Überwachung wird empfohlen, wenn Crizotinib mit diesen Arzneimitteln verabreicht wird. In klinischen Studien wurde mit Crizotinib eine QT-Verlängerung beobachtet; die gleichzeitige Anwendung von Crizotinib mit Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, oder Arzneimitteln, die Torsade de Pointes induzieren können (z. B. Klasse IA oder Klasse III-Antiarrhythmika , Methadon, Cisaprid, Moxifloxacin, Neuroleptika usw.); Im Falle einer Kombinationstherapie mit diesen Arzneimitteln sollte das QT-Intervall überwacht werden. Bradykardie wurde in klinischen Studien berichtet, daher wurde Bradykardie berichtet, wenn Crizotinib in Kombination mit einem Herzverlangsamungsmittel (z. B. anderen Calciumkanalblockern als Dihydropyridinderivaten wie Verapamil und Diltiazem, Betablockern, Clonidin, Guanfacin, Digoxin, Mefloquininhibitoren) verwendet wurde. ) Vorsicht ist geboten, da das Risiko einer Bradykardie besteht.

Das Präparat enthält die Substanz: Crizotinib