Mukoviszidose ist eine genetisch bedingte Erkrankung, die am häufigsten mit dem Atmungssystem in Verbindung gebracht wird. Bei bis zu 90 Prozent der Patienten werden Anomalien der Lungenfunktion beobachtet. Mukoviszidose wirkt sich aber auch auf das Verdauungs- und Fortpflanzungssystem aus, wodurch die Symptome der Mukoviszidose sehr unterschiedlich und nicht eindeutig sind. Was ist Mukoviszidose, wie wird sie diagnostiziert und welche Behandlungsmöglichkeiten gibt es?
Inhaltsverzeichnis
- Mukoviszidose: Ursachen
- Mukoviszidose: genetische Basis
- Mukoviszidose: Symptome und Verlauf
- Mukoviszidose und Atemwege
- Mukoviszidose und das Verdauungssystem
- Mukoviszidose und andere Organe
- Mukoviszidose: Diagnose und Überwachung
- Neugeborenen-Screening auf Mukoviszidose
- Gentests auf Mukoviszidose
- Schweißtest
- Pränataldiagnostik bei Mukoviszidose
- Mukoviszidose: Überwachung
- Mukoviszidose: Behandlung
- Arzneimittelbehandlung von Mukoviszidose
- Neue Medikamente gegen Mukoviszidose
- Nicht-pharmakologische Behandlung von Mukoviszidose
- Diät bei Mukoviszidose
- Chirurgische Behandlung von Mukoviszidose
- Die Zukunft der Mukoviszidose-Therapie
Mukoviszidose (Mukoviszidose, lateinisch. MukoviszidoseMukoviszidose, CF, Mukoviscoidose, Mukoviszidose) ist eine unheilbare Krankheit genetischen Ursprungs. Es wird durch eine Mutation des Chloridkanal-Gens verursacht, das sich in den Membranen von Zellen befindet, aus denen viele Organe bestehen. Dieser Defekt verändert die Zusammensetzung der von den Zellen produzierten Sekrete.
Die Symptome der Mukoviszidose betreffen hauptsächlich jene Systeme, in denen eine kontinuierliche Schleimproduktion stattfindet, d.h.
- Atmungssystem
- Verdauungstrakt
- Fortpflanzungsapparat
Der Krankheitsverlauf verläuft progressiv und die schwerwiegendsten Komplikationen betreffen normalerweise die Lunge.
Leider gibt es noch keine vollständig wirksame kausale Behandlung für Mukoviszidose, aber weltweit wird an neuen Therapien geforscht.
Mukoviszidose: Ursachen
Die Ursache für Mukoviszidose ist ein genetischer Defekt im CFTR-Protein, der einen Chloridkanal in der Plasmamembran bildet. Die Rolle dieses Kanals besteht darin, Chloridionen durch die Membran passieren zu lassen. In schleimproduzierenden Zellen führt der Ausstoß dieser Ionen außerhalb der Zelle dazu, dass Wassermoleküle mitgeschleppt werden. Dadurch wird der Schleim dünner und weniger klebrig.
Bei Mukoviszidose ist die Zusammensetzung des Schleims gestört und seine Konsistenz ist dick und klebrig, was zu einer Verstopfung der ausgehenden Kanäle führt. Diese Pathologie betrifft sowohl Drüsenzellen in den Wänden der Bronchien als auch in anderen Organen (Bauchspeicheldrüse, Leber, Magen-Darm-Trakt, Genitaltrakt).
In den Zellen der Schweißdrüsen verhindert der veränderte Kanal die Rückaufnahme von Chloridionen in den Zellen. Dies führt zu einer signifikanten Erhöhung der Chloridmenge im Schweiß. Die Bestimmung ihrer Konzentration ist die Grundlage der sogenannten der Schweißtest, der einer der Tests ist, die bei Verdacht auf Mukoviszidose durchgeführt werden.
Mukoviszidose: genetische Basis
Mukoviszidose in der europäischen Bevölkerung tritt mit einer Häufigkeit von etwa 1/2500 Geburten auf.
Die Vererbung dieser Krankheit ist autosomal rezessiv. Dies bedeutet, dass sowohl Jungen als auch Mädchen krank werden können.
Die Krankheit manifestiert sich, wenn eine Mutation in beiden Allelen (Varianten) des Gens auftritt, das den Chloridkanal codiert.
Wenn nur eine Variante mutiert ist, ist die Person ein gesunder Träger der Mutation.
Das Risiko, bei einem Kind von zwei gesunden Trägereltern die Krankheit zu entwickeln, beträgt 1: 4.
Es gibt viele verschiedene Mutationen im Chloridkanal-Gen, die für Mukoviszidose verantwortlich sind. Abhängig von der Art des Gendefekts nimmt die Krankheit unterschiedliche Schweregrade an.
Mukoviszidose: Symptome und Verlauf
- Mukoviszidose und Atemwege
Abnormalitäten in der Funktion der Atemwege betreffen über 90% der Patienten mit Mukoviszidose und führen gleichzeitig zu den schwerwiegendsten Komplikationen dieser Krankheit.
Die Patienten leiden unter chronischem Husten, fortschreitender Atemnot und verminderter Belastungstoleranz.
Dicker und klebriger Schleim verbleibt in den Atemwegen und verstopft deren Lumen, wodurch das Eindringen von Immunzellen und Arzneimitteln begrenzt wird.
Solche Bedingungen begünstigen die Vermehrung von Bakterien und die Entwicklung von Infektionen.
Rezidivierende Lungenentzündung und Bronchitis werden häufig durch Bakterien der Gattung verursacht Pseudomonas aeruginosadie durch hohe Antibiotikaresistenz gekennzeichnet ist.
Mukoviszidose ist häufig mit Polypen und chronischen Entzündungen in der Nasenhöhle und den Nasennebenhöhlen verbunden. Typischerweise gibt es eine eitrige laufende Nase, Fieber und charakteristische Kopfschmerzen.
Chronische Entzündungen der Atemwege führen zu einer allmählichen Schwächung und Zerstörung ihrer Wände, was zu einer fortschreitenden Erweiterung ihres Lumens (Bronchiektasie) und Lungenfibrose führt.
Ein zunehmender Widerstand im Lungenkreislauf führt zu Hypertrophie und Überlastung des rechten Ventrikels, bekannt als cor pulmonale.
Die Bestandteile der chronischen Hypoxie sind die sogenannten Finger stecken. Das letzte Stadium der Lungenschädigung ist ein fortgeschrittenes Atemversagen.
- Mukoviszidose und das Verdauungssystem
Die Symptome einer Mukoviszidose aus dem Verdauungssystem betreffen sowohl die Parenchymorgane (Bauchspeicheldrüse, Leber) als auch das Lumen des Verdauungstrakts (Darm).
Eines der frühesten Symptome einer Mukoviszidose kann ein längerer Ikterus und eine verzögerte Mekoniumspende des Neugeborenen sein. Eine Darmobstruktion durch dickes Mekonium kann eine Mekoniumobstruktion bei Neugeborenen verursachen.
Eine durch harten Stuhl verursachte Darmobstruktion bei älteren Patienten wird als Distal Intestine Obstructive Syndrome (DIOS) bezeichnet, ein distales Darmobstruktionssyndrom.
Zu den Symptomen gehören Stuhlretention, Erbrechen und Bauchschmerzen sowie ein charakteristisches Muster der Flüssigkeitsspiegel auf einer Röntgenaufnahme des Abdomens.
Die Blockierung der Pankreasgänge durch dicke Sekretion fängt Verdauungsenzyme in ihnen ein, die das Pankreasgewebe allmählich zerstören und zu wiederkehrenden Entzündungen führen. Pankreasenzyme erreichen ihre Zielstelle (Dünndarm) nicht und können ihre Funktionen nicht richtig ausführen. Dies führt zu Problemen bei der Verdauung und Absorption von Fetten und Kohlenhydraten.
Mangelernährung verlangsamt das Wachstum und die Entwicklung des Kindes.
Eine Verringerung der Proteinabsorption kann zu einem generalisierten Ödem führen.
Die mangelnde Aufnahme von Fetten verhindert die Aufnahme von darin löslichen Vitaminen - Vitamin A, Vitamin D, Vitamin E und Vitamin K.
Unverdaute Fette sind die Ursache für die sogenannten fette Stühle - sie haben eine fettige Textur und einen üblen Geruch.
Die fortschreitende Zerstörung der Bauchspeicheldrüse kann zu einem endokrinen Versagen und einer Verringerung der Insulinproduktion führen.
Die Folge dieser Störungen ist sekundärer Diabetes. Es wird geschätzt, dass sich Diabetes bei etwa 30% der Patienten mit Mukoviszidose vor dem 30. Lebensjahr entwickelt.
Störungen in der Sekretion und Zusammensetzung der Galle führen zur Entwicklung einer Gallensteinerkrankung. Chronische Cholestase verursacht eine sekundäre Schädigung der Leber und kann die sogenannte verursachen biliäre Zirrhose.
Das Blockieren des Gallenflusses verschlimmert die Symptome des Malabsorptionssyndroms.
Das Vorhandensein von dickem Schleim im Darm verursacht störende Magenschmerzen. Wie in den Atemwegen wird dieser Schleim zur Umgebung für das Bakterienwachstum.
Eine übermäßige Besiedlung des Dünndarms wird als bakterielles Überwuchssyndrom (SIBO-Syndrom) bezeichnet.
- Mukoviszidose und andere Organe
Die erhöhte Schleimdichte im Genitaltrakt einer Frau kann zu Fruchtbarkeitsproblemen führen. Eine vollständige Unfruchtbarkeit betrifft Männer jedoch häufiger als Frauen.
Eine typische Erkrankung des Fortpflanzungssystems, die mit Mukoviszidose bei Männern einhergeht, ist die angeborene Aplasie (mangelnde Bildung) des Vas deferens. Selbst wenn die Vas deferens gut entwickelt sind, können sie wie andere Organe durch dicken Schleim blockiert werden. Oft wird auch eine Verringerung der Spermienzahl und / oder Motilität des Samens beobachtet.
Übermäßiger Salzverlust durch Schweiß führt zu Elektrolytstörungen, die zu Funktionsstörungen verschiedener Organe führen - Muskelschwäche, Herzrhythmusstörungen, Blutdrucksenkung.
Kinder mit Mukoviszidose sind besonders anfällig für Dehydration
Bei einigen Patienten werden Blutgerinnungsstörungen beobachtet, die mit einer verminderten intestinalen Absorption von Vitamin K verbunden sind. Die Verschlimmerung dieser Symptome kann auch durch eine beeinträchtigte Leberfunktion verursacht werden, bei der die Synthese von Plasma-Gerinnungsfaktoren stattfindet.
Osteoporose kann sich durch einen ähnlichen Mechanismus entwickeln, der durch eine Malabsorption von Vitamin D verursacht wird.
Mukoviszidose: Diagnose und Überwachung
- Neugeborenen-Screening auf Mukoviszidose
Seit Juni 2009 sind alle Neugeborenen in Polen im vom Gesundheitsministerium finanzierten Screening-Programm für Mukoviszidose enthalten.
Sie ermöglichen es, die Krankheit zu erkennen, bevor die ersten Symptome auftreten. Bei dem Test wird ein Tropfen Blut von der Ferse eines Neugeborenen auf ein spezielles Seidenpapier genommen und anschließend einer Laboranalyse unterzogen.
Das Ergebnis der Analyse kann im normalen Bereich liegen - dann ist der Test abgeschlossen - oder erheblich davon abweichen.
In einem solchen Fall werden die Eltern über die Notwendigkeit informiert, weitere Diagnosen und Behandlungen in einer Fachklinik durchzuführen.
Wenn das Bluttestergebnis an der Grenze zwischen Normal und Pathologie liegt, wird eine zweite Blutprobe entnommen. Durch eine erneute Analyse können Sie eine hohe Wahrscheinlichkeit der Krankheit bestätigen oder ausschließen.
- Gentests auf Mukoviszidose
Ein Kind mit einem abnormalen Screening-Ergebnis, klinischen Anzeichen einer Mukoviszidose oder einer Familienanamnese der Krankheit sollte genetisch getestet werden.
Es besteht in der Suche nach Mutationen innerhalb des Gens, das das CFTR-Protein codiert. Derzeit verfügbare Tests ermöglichen den Nachweis von etwa 500 der häufigsten Mutationen (von über 1.900 bekannten).
Bei Patienten mit seltenen Mutationen kann es vorkommen, dass der Gentest trotz Vorhandensein der Krankheit negativ ist.
- Schweißtest
Der Schweißtest ist ein relativ einfacher Test, der die Konzentration von Chloridionen im Schweiß misst. Der Patient erhält ein Medikament (Pilocarpin), um die Schweißsekretion durch die Schweißdrüsen zu erhöhen.
Ein positives Testergebnis ist eine Chloridionenkonzentration über 60 mmol / l in zwei unabhängigen Messungen.
Das nicht diagnostische Ergebnis des Tests ist eine Konzentration innerhalb von 30-60 mmol / l - in diesem Fall sollte der Patient zu einem genetischen Verifikationstest überwiesen werden.
Eine Chloridkonzentration unter 30 mmol / l ist ein negatives Ergebnis - weitere Tests werden nur bei typischen Symptomen einer Mukoviszidose durchgeführt.
Das Schweißtestergebnis kann bei Patienten mit hormonellen Störungen (Hypothyreose, Nebenniereninsuffizienz), Essstörungen oder anderen Stoffwechselerkrankungen falsch positiv sein.
In solchen Fällen ist es wichtig, alle klinischen Symptome sorgfältig zu analysieren und zusätzliche Tests durchzuführen.
- Pränataldiagnostik bei Mukoviszidose
Menschen, die Kinder haben möchten, können sich einer genetischen Untersuchung der CFTR-Gensequenz unterziehen, um das Risiko einer Erkrankung ihrer Kinder zu bewerten. Sie sollten insbesondere bei Mukoviszidose bei ihren Familienmitgliedern in Betracht gezogen werden.
Zu den diagnostischen Optionen während der Schwangerschaft gehören die Probenahme von Chorionzotten (Entfernung von Plazenta-Fragmenten) oder die Amniozentese (Entnahme von Fruchtwasserproben). Dies sind invasive Methoden, daher erfordert die Entscheidung, sie durchzuführen, das Bewusstsein für das Risiko möglicher Komplikationen.
Bei Schwangerschaften mit assistierten Reproduktionstechniken (in vitro) besteht die Möglichkeit einer Präimplantationsdiagnose. Es besteht darin, die Mutation des CFTR-Gens in Fortpflanzungszellen vor der Befruchtung zu testen oder den Embryo vor der Implantation in die Gebärmutter zu testen.
Mukoviszidose: Überwachung
Patienten mit Mukoviszidose sollten regelmäßig untersucht werden, um den Grad des Fortschreitens der Erkrankung und das Auftreten möglicher Komplikationen zu beurteilen.
Brustbildgebung (Röntgenaufnahme des Brustkorbs oder Computertomographie) sowie Lungenfunktionstests (Spirometrie) sind Standard.
Ein zusätzlicher Test zur Beurteilung der Atmungseffizienz des Patienten ist die Pulsoximetrie.
Bei jedem Kontrollbesuch sollte auch Sputum für mikrobiologische Tests gesammelt werden. Die Art der Mikroorganismen, die die Atemwege besiedeln, ist der Schlüsselfaktor für die Auswahl eines Antibiotika-Therapieplans.
Die Bauchhöhlenorgane (Leber, Bauchspeicheldrüse, Milz) werden mittels Ultraschall untersucht. Zusätzlich werden die Spiegel der Labormarker für Funktionsstörungen dieser Organe - Leberenzyme und Pankreasenzyme - überwacht.
Ein Zeichen für eine beeinträchtigte Verdauung von Fetten ist eine Erhöhung ihrer Konzentration im Stuhl.
Regelmäßig werden auch Tests zur Früherkennung von Diabetes durchgeführt (Nüchternblutzucker- und oraler Glukosetoleranztest - OGTT). Es ist sehr wichtig, den Ernährungszustand ständig zu überwachen.
Mukoviszidose: Behandlung
Bisher wurde keine kausale Behandlung für Mukoviszidose erfunden.Die bisher verwendeten therapeutischen Methoden sollten die Auswirkungen der Krankheit lindern, das Überleben der Patienten verlängern und ihre Lebensqualität verbessern.
Gegenwärtig bestehen große Hoffnungen auf eine Gruppe moderner Medikamente, die den CFTR-Proteindefekt, der der Mukoviszidose zugrunde liegt, direkt beeinflussen.
Es ist immer noch sehr wichtig, sowohl eine pharmakologische Therapie als auch die Anwendung verschiedener Formen der Physiotherapie, Ernährung und Psychotherapie durchzuführen.
- Arzneimittelbehandlung von Mukoviszidose
Die folgenden Gruppen von Arzneimitteln werden zur Behandlung von Mukoviszidose verwendet:
- Schleimverdünnende Medikamente (Mukolytika) in Form von Aerosolen wie Dornase alfa und hyperosmotischen Substanzen, die Wassermoleküle anziehen (hypertones NaCl, Mannit)
- Antibiotika, die sowohl prophylaktisch als auch bei chronischen Infektionen und Verschlimmerungen der Krankheit eingesetzt werden. Die Behandlung wiederkehrender Infektionen der Atemwege ist eine der größten therapeutischen Herausforderungen.
Antibiotika werden sowohl inhalativ (Tobramycin, Colistin) als auch oral (Azithromycin, Ciprofloxacin) verabreicht.
Ein besonders wichtiges Problem ist die Behandlung von bakteriellen Langzeitinfektionen Pseudomonas aeruginosa. Die chronische Natur der Krankheit begünstigt die Entwicklung multiresistenter Bakterienstämme - Bronchodilatatoren (insbesondere vor dem Einatmen von inhalativen Antibiotika)
- Nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente und / oder Glukokortikoide zur Verringerung von Entzündungen in der Lunge
- Ersatz für Pankreasenzyme (Lipase) und fettlösliche Vitamine (A, D, E und K)
- Bisphosphonate bei der Behandlung von Osteoporose
Insulin wird benötigt, wenn sich Diabetes entwickelt.
- Neue Medikamente gegen Mukoviszidose
Die Gruppe der neuen Medikamente zur Behandlung von Mukoviszidose umfasst die sogenannten CFTR-Proteinmodulatoren: Lumacaftor, das die Menge an CFTR-Proteinen in der Zellmembran erhöht, und Ivacaftor, das ihre Wirkung verstärkt.
Beide Medikamente können nur bei Patienten mit bestimmten Mutationen im CFTR-Gen angewendet werden, da nur einige von ihnen auf diese Art der Therapie ansprechen. Diese Medikamente können in der Kombinationstherapie eingesetzt werden.
Ein wesentlicher Nachteil dieser Zubereitungen ist ein sehr hoher Preis.
Derzeit laufen klinische Studien, um die Wirksamkeit dieser Arzneimittelgruppe und die Möglichkeit ihrer Verwendung bei der gezielten Mukoviszidosetherapie zu bewerten.
Die bisher verfügbaren Ergebnisse zeigen eine Verbesserung sowohl des klinischen Zustands als auch der Überlebensrate der Patienten.
- Nicht-pharmakologische Behandlung von Mukoviszidose
Neben der pharmakologischen Therapie spielen auch zusätzliche Behandlungsmethoden eine äußerst wichtige Rolle. Gehören zu ihnen:
- Rehabilitation der Atemwege, d. h. verschiedene physiotherapeutische Techniken (Massieren, Klopfen, Vibrationen), die das Auswerfen von Schleim unterstützen, der in den Atemwegen verbleibt. Die systematische Entfernung von Sekreten erleichtert die Atmung, reduziert Entzündungen und reinigt die Atemwege von Bakterien, die sich in ihnen befinden
- körperliche Aktivität, empfohlen für alle Patienten, außer in den schwersten Fällen
- Atemübungen wie das Einblasen in spezielle Mundstückgeräte mobilisieren Sekrete und stärken die Atemwege
- mechanische Unterstützung der Atmung während des Schlafes (nicht-invasive Beatmung), um nächtliche Abfälle der Blutsauerstoffkonzentration zu verhindern
- Sauerstofftherapie bei Atemstillstand
- vorbeugende Impfungen, einschließlich jährlicher Impfungen gegen Influenzaviren
- assistierte Reproduktionstechniken bei Patienten mit Fruchtbarkeitsproblemen
Patienten mit Mukoviszidose sollten auch psychologisch unterstützt werden
- Diät bei Mukoviszidose
Ziel der Ernährungsbehandlung von Patienten mit Mukoviszidose ist es, Mangelernährung zu verhindern, indem eine ausreichende Kalorienversorgung sichergestellt wird (120-150% des normalen täglichen Energiebedarfs).
Die Diät sollte proteinreich und fettreich sein.
Sie sollten auf die richtige Menge Natrium achten, die durch Schweiß ständig in übermäßigen Mengen verloren geht.
Es ist wichtig, den Mangel an Vitaminen (A, D, E, K) und Mineralien (Zink, Selen) sowie die Versorgung mit Pankreasenzympräparaten zu ergänzen.
Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und der Verzehr von ballaststoffreichen Lebensmitteln verhindern Verstopfung.
Bei extremer Unterernährung sollte eine enterale oder parenterale Ernährung in Betracht gezogen werden.
- Chirurgische Behandlung von Mukoviszidose
Die chirurgische Behandlung ist den schwersten und kompliziertesten Stadien der Krankheitsentwicklung vorbehalten.
Ein fortgeschrittenes Atemversagen, das nicht mit Standardmethoden behandelt werden kann, ist eine Indikation für eine Lungentransplantation.
Es können auch andere Lungenverfahren erforderlich sein, wie beispielsweise eine Lobektomie bei schweren, komplizierten Infektionen oder eine Embolisation der Bronchialarterien bei massiven Blutungen.
Eine fortgeschrittene Leberzirrhose kann eine Indikation für eine Lebertransplantation sein.
- Die Zukunft der Mukoviszidose-Therapie
Die Forschung an neuen Gruppen von Arzneimitteln, die zur Behandlung von Mukoviszidose eingesetzt werden können, ist im Gange. Suchen Sie eine Substanz:
- Aktivierung alternativer Chloridkanäle (z. B. UTP-Analoga)
- Blocker von Natriumkanälen (z. B. Amilorid)
- Entzündungen in der Lunge wirksam reduzieren
- gegen multiresistente Bakterienstämme
Die Hoffnung für Patienten mit Mukoviszidose liegt in der weltweit durchgeführten Forschung zur Gentherapie, die darin besteht, das beschädigte CFTR-Gen durch seine korrekte Version zu ersetzen.
Adenoviren oder Liposomen (Phospholipidvesikel) werden als Träger für das Gen verwendet, das nach dem Eintritt in die Zellen die richtige DNA in sie einbringen soll.
Die Ergebnisse der bisher durchgeführten Studien haben noch nicht die Wirksamkeit der Einführung dieser Methode in Standardbehandlungsschemata gezeigt.
Es wird ständig nach verbesserten Behandlungen für die Auswirkungen von Mukoviszidose gesucht, einschließlich neuer Ernährungsformulierungen. Die Wirksamkeit der Supplementierung mit Probiotika, Vitaminen und ausgewählten Aminosäuren wird getestet.
Die Entwicklung molekularbiologischer Techniken ermöglicht es, therapeutische Ziele von einer rein symptomatischen Behandlung auf die Suche nach Methoden einer präzisen und individualisierten Therapie zu verlagern.
Literaturverzeichnis:
- "Mukoviszidose: aktuelle therapeutische Ziele und zukünftige Ansätze" M.M. Rafeeq, H. A.S. Murad, Journal of Translational Medicine 2017, Online-Zugang
- "Überwachung von Jugendlichen mit Mukoviszidose" James L. Kreindler, David M. Orenstein, 2006, Online-Zugang
- "Fortschritte bei der Diagnose und Behandlung von Mukoviszidose" Dorota Sands, Borgis - Postępy Nauk Medycznych 9/2008, S. 597-600
- Interna Szczeklik 2018, Piotr Gajewski, Andrzej Szczeklik, Verlag MP
- Klinik für Mukoviszidose-Behandlung, Institut für Mutter und Kind, 01-211 Warschau, 17A Kasprzaka St., Leipziger Gebäude, Erdgeschoss, gab. 25, Tel. 22 32 77 231, 22 32 77 371
- Polnische Gesellschaft zur Bekämpfung der Mukoviszidose
Prof. Prof. Jana Rudnika 3B, 34-700 Rabka Zdrój, Telefon: 18/267 60 60 Durchwahl 331; 342, Telefon / Fax: 18/267 60 60 Durchwahl 349, kostenlose Hotline: 0 800 111 169 - MATIO Foundation
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