Der mRNA-Durchbruch könnte die Entwicklung personalisierter Behandlungen für Krebs und genetische Defekte ermöglichen: Polnisches Wissenschaftlerteam für den European Inventor Award 2018 nominiert.
- Voraussetzung für eine vollständig personalisierte Medizin mit maximaler Wirksamkeit ist das Angebot von Therapien, die auf einzelne Patienten und ihre spezifischen Krankheiten zugeschnitten sind, auch auf zellulärer Ebene.
Dies ist das Ziel polnischer Wissenschaftler: Jacek Jemielity, Joanna Kowalska, Edward Darżynkiewicz und ihr Team.
Sie haben ein dauerhaftes, effektiveres und einfach zu produzierendes Ende des mRNA-Moleküls entwickelt - das sogenannte Kappe, die die Zelle anweist, bestimmte Proteine zu produzieren.
Die von den Wissenschaftlern vorgeschlagene Technik ermöglicht es uns, über medizinische Lösungen nachzudenken, die das genetische Informationssystem des Körpers korrigieren, ohne die DNA des Patienten direkt zu verändern.
Für ihre Leistungen wurden Jemielity, Kowalska, Darżynkiewicz und ein Team von Wissenschaftlern der Universität Warschau für das Finale des European Inventor Award 2018 in der Kategorie "Research" nominiert. Die Gewinner des diesjährigen EPA-Preises werden im Rahmen einer Zeremonie bekannt gegeben, die am 7. Juni in Paris stattfinden wird.
"Das von polnischen Wissenschaftlern vorgeschlagene Konzept könnte den Einsatz personalisierter Medizin auf der Grundlage der Molekularbiologie erweitern", sagte Benoît Battistelli, Präsident des EPA. "Diese Erfindung spiegelt wider, wie die europäische medizinische Forschung dazu beiträgt, neue Konzepte für die Behandlung von Krebs und anderen tödlichen Krankheiten zu entwickeln, von denen möglicherweise Millionen Menschen profitieren könnten."
Eine persönliche Erfahrung, die zur Entwicklung der personalisierten Medizin beigetragen hat
Für Jacek Jemielity, der an der Universität Warschau in der bioorganischen Chemie arbeitet, war das Problem der Entwicklung neuer Methoden zur Behandlung von Krankheiten wie Krebs von besonderer Bedeutung.
Während sein Team die Entwicklung einer stabileren, chemisch modifizierten mRNA als Wirkstoffträger erforschte, entwickelte seine Tochter Leukämie.
„Ich habe viel Zeit im Krankenhaus verbracht, wo ich viele Kinder gesehen habe, die um ihr Leben gekämpft haben“, sagt Jemielity. "Ihre Krankheit war eine äußerst wichtige Motivation für meine Arbeit."
Und obwohl sich die Tochter des Wissenschaftlers vollständig erholt hat, werden jedes Jahr mehr als 10 Millionen neue Fälle verschiedener Krebsarten diagnostiziert.
Krebs in all seinen Formen ist die zweithäufigste Todesursache weltweit. Standardbehandlungen wie Chirurgie, Strahlentherapie und Chemotherapie machen erhebliche Fortschritte.
Die Tatsache, dass Schätzungen zufolge zwei von fünf Menschen im Laufe ihres Lebens an Krebs erkranken können, und die daraus resultierenden enormen finanziellen Kosten und Auswirkungen auf das Leben der Patienten haben die Erforschung neuer Krebsbehandlungen zu einer Priorität in der Medizin gemacht.
Eine vielversprechende Behandlungsrichtung ist der Bereich der personalisierten Medizin, der Therapien anbietet, die auf der DNA des Patienten basieren.
Ziel ist es, die genetische Ursache der Krankheit zu verstehen, indem entweder die Bereiche der DNA lokalisiert werden, die zu ihrer Entwicklung geführt haben, oder indem die genetische Mutation gefunden wird, die für das abnormale Wachstum krebsartiger Zellen verantwortlich ist.
Ein neues Konzept der mRNA-Modifikation
Die menschliche DNA enthält etwa 20.000 Gene, die Anweisungen zur Herstellung von Proteinen, Enzymen und anderen Partikeln enthalten, aus denen der Körper besteht.
Änderungen an der DNA sind jedoch so kostspielig, schwierig und riskant, dass bisher nur wenige Gentherapien zugelassen wurden.
Sie basieren hauptsächlich auf modifizierten Retroviren, die durch Zellabwehrmechanismen gleiten und neue Informationen direkt in den Zellkern einbringen können.
Ein viel weniger invasiver Ansatz besteht darin, sich auf die Art und Weise zu konzentrieren, wie in DNA geschriebene Informationen auf die Ribosomen der Zelle übertragen werden, wo die in DNA für die Proteinproduktion codierten Befehle ausgeführt werden.
Moleküle, die als Messenger-RNA (mRNA) bezeichnet werden, sind für die Übertragung dieser Informationen verantwortlich. Es ist von Natur aus kurzlebig, daher haben menschliche Enzyme und Proteine im Allgemeinen jede modifizierte extern inserierte mRNA abgebaut, bevor sie dem Ribosom die beabsichtigte therapeutische Wirkung mitteilte.
Aufbauend auf der Forschung, die vier Jahrzehnte zuvor begonnen hatte, schlugen Jemielity und sein Team einen anderen Ansatz vor, der sich auf die empfindlichen Strukturen am Ende jedes mRNA-Moleküls konzentrierte, die als 5'-Kappe bekannt sind. "Die Kappenstruktur ist sehr wichtig für den mRNA-Metabolismus, da mRNA ohne sie sehr schnell zusammenbricht und ihre Funktionen nicht erfüllen kann. Die Kappe schützt daher die mRNA vor Abbau. '
Das Forscherteam veränderte eines der ungefähr 80.000 Atome eines typischen mRNA-Moleküls, indem es das Sauerstoffatom durch ein Schwefelatom ersetzte. Auf diese Weise wurde eine synthetische mRNA-Kappe erzeugt.
Die patentierte Erfindung - Beta-S-ARCA genannt - führte zur Schaffung einer stabilen mRNA, die in der Zelle fünfmal wirksamer und dreimal stabiler als ein natürlich vorkommendes Molekül ist und den Weg für die Entwicklung von Therapien auf mRNA-Basis ebnete.
Vom Labor zum Markt
Nach dem Start des europäischen Patentverfahrens im Jahr 2008 schloss das Team eine Partnerschaft mit BioNTech von der Universität Mainz (Deutschland), die sich auf Gentherapien spezialisiert hat.
Erste klinische Studien mit vom UW-Team entwickelten mRNA-Kappen begannen zwei Jahre später. Im Jahr 2013 lizenzierte BioNTech die stabile mRNA-Technologie an die wichtigsten Pharmaunternehmen, darunter die französische Sanofi S.A. und Genetech Inc.
Im Juli 2017 veröffentlichte BioNTech vielversprechende Ergebnisse der ersten Versuche am Menschen für einen personalisierten mRNA-basierten Krebsimpfstoff mit von Jemielity und seinem Team entwickelten Kappen.
Acht der 13 Studienteilnehmer mit regressiven Melanomrezidiven hatten während der 23 Monate der Studie keine Krebszellen.
Im Gegensatz dazu zeigte eine der anderen fünf Personen, die neue Tumoren entwickelten, eine Schrumpfung des Tumors.
Der Studienimpfstoff, der auch zur Behandlung anderer Krebsarten angepasst werden kann, basiert auf der Sequenzierung der DNA des Tumors des Patienten und dem Vergleich mit der von normalem Gewebe.
Nachdem die Mutation identifiziert wurde, wird künstlich veränderte mRNA in den Körper des Patienten injiziert, wodurch das Immunsystem Krebszellen erkennen und zerstören kann.
BionTech plant, diese Technologie in Verbindung mit einem Krebsmedikament namens Tecentriq zu testen.
Forschungsgruppe
Bereits in den 1980er Jahren waren die Mitarbeiter der Universität Warschau ihren Kollegen im Bereich der mRNA-Stabilisierung weit voraus, lange bevor sie als strukturelles Element angesehen wurden, das möglicherweise in lebensrettenden Therapien eingesetzt werden könnte.
Edward Darżynkiewicz, ein erfahrenes Teammitglied, machte 1970 seinen Master und verteidigte 1976 seine Doktorarbeit in organischer Chemie an der Universität Warschau. Ab 2009 arbeitete er als ordentlicher Professor für Physik an der Universität Warschau.
Er ist Leiter des Genexpressionslabors am Fachbereich Physik der Universität Warschau und des Interdisziplinären Labors für Molekularbiologie und Biophysik am Zentrum für Neue Technologien der Universität Warschau.
2015 wurde er mit der Medaille von ausgezeichnet Leon Marchlewski für außergewöhnliche Leistungen in Biochemie und Biophysik. Er ist Mitautor von 208 wissenschaftlichen Veröffentlichungen, drei europäischen Patenten und einem US-Patent.
Jacek Jemielity arbeitet seit 2013 als Professor für Organische Chemie am Zentrum für Neue Technologien der Universität Warschau und leitet dort derzeit das Labor für Organische Chemie.
Er ist Autor von drei europäischen Patenten und fast 100 wissenschaftlichen Publikationen. Für seine wissenschaftlichen Leistungen erhielt er den Preis des Rektors der Universität Warschau und den Preis der Fakultät für Physik der Universität Warschau.
Joanna Kowalska ist seit 2011 Assistenzprofessorin an der Fakultät für Physik des Instituts für Biophysik der Universität Warschau. Derzeit ist er auch Projektmanager.
Frau Joanna ist Autorin von über 50 wissenschaftlichen Arbeiten und drei europäischen Patenten. Sie erhielt den Second Degree Award des Rektors der Universität Warschau, den Preis der Fakultät für Physik der Universität Warschau und den Preis von Prof. Pieńkowski.
Im Jahr 2018 wurden Jemielity, Kowalska, Darżynkiewicz und ihr Team für ihre Erfindungen mit dem Wirtschaftspreis des polnischen Präsidenten in der Kategorie "Forschung und Entwicklung" ausgezeichnet.
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