FANHDI

Aktion

Kombination von Gerinnungsfaktoren - Faktor VIII und von Willebrand-Faktor sind physiologische Komponenten des menschlichen Plasmas, die als endogene Komponenten wirken. Die Verabreichung des von Willebrand-Faktors ermöglicht die Korrektur von hämostatischen Störungen, die bei Patienten mit von Willebrand-Faktor-Mangel auf zwei Ebenen auftreten: Der von Willebrand-Faktor stabilisiert die Adhäsion von Blutplättchen am Gefäßendothel an der Stelle der Gefäßschädigung (er haftet sowohl am Endothel als auch an der Membran von Blutplättchen an), was zur primären führt Blutstillung, die sich in einer Verkürzung der Blutungszeit äußert (der Effekt tritt sofort auf und hängt weitgehend vom Grad der Proteinpolymerisation ab); Der von Willebrand-Faktor verursacht einen verzögerten Anstieg des gleichzeitigen Faktor VIII-Mangels. Der intravenöse von Willebrand-Faktor bindet an den endogenen Faktor VIII (der beim Patienten synthetisiert wird). Durch die Stabilisierung dieses Faktors wird verhindert, dass er sich schnell zersetzt. Aus diesem Grund stellt die Verabreichung von reinem von Willebrand-Faktor (einer Zubereitung mit niedrigem Faktor VIII von Willebrand-Faktor) die sekundären Faktor VIII-Spiegel als sekundären Effekt nach der ersten Infusion wieder her. Bei intravenöser Verabreichung bei Patienten mit Hämophilie bindet Faktor VIII an den von Willebrand-Faktor im Blutkreislauf des Patienten. Der aktive Faktor VIII (VIlla) wirkt als Cofaktor des aktiven Faktors IX (IXa), um die Umwandlung von Faktor X in aktiven Faktor X (Xa) zu beschleunigen. Aktiver Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrin um, wodurch sich ein Gerinnsel bilden kann. Bei Patienten mit Hämophilie A verbleiben nach einer Injektion etwa zwei Drittel bis drei Viertel des Faktors VIII im Kreislauf. Das im Plasma erreichte Faktor VIII-Aktivitätsniveau sollte zwischen 80% und 120% der vorhergesagten Faktor VIII-Aktivität liegen. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma nimmt mit einer exponentiellen Zweiphasenverteilung ab. In der Anfangsphase erfolgt die Verteilung zwischen intravaskulären und anderen Kompartimenten (Körperflüssigkeiten) mit einer Plasmaeliminationshalbwertszeit von 3 bis 6 Stunden. In der nächsten langsameren Phase, die wahrscheinlich den Faktor VIII-Verbrauch widerspiegelt, beträgt die Halbwertszeit 8 bis 18 Stunden mit einem Durchschnitt von 15 Stunden. h.

Dosierung

Intravenös. Die Behandlung sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Erfahrung in der Behandlung von Blutungsstörungen hat. Faktor VIII-Mangel: Die Dosis und Dauer der Behandlung hängen von der Schwere des Faktor VIIII-Mangels, dem Ort und dem Ausmaß der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten ab. 1 IE Die Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in 1 ml normalem menschlichem Plasma. Verwaltung von 1 IE Faktor VIII / kg erhöht die Plasmafaktor VIII-Aktivität um ungefähr 1,7% - 2,5% der normalen Aktivität, daher wird die erforderliche Dosis wie folgt berechnet: erforderliche Anzahl von Einheiten = Körpergewicht (kg) x gewünschte Faktor VIII-Erhöhung (%) x 0,5 . Die zu verabreichende Menge und die Häufigkeit der Verabreichung müssen in einem bestimmten Fall immer von der individuellen klinischen Wirksamkeit abhängen (manchmal, z. B. in Gegenwart eines niedrigen Inhibitortiters, kann es erforderlich sein, eine höhere Dosis als die gemäß der Formel berechnete zu verwenden). Bei Blutungen und Operationen sollte die Faktor VIII-Aktivität im Laufe der Zeit nicht unter die folgenden Aktivitätsniveaus fallen (in% des Normalwerts oder IE / dl): Frühes Ausbluten in Gelenke, Muskeln oder Mund - der erforderliche Faktor VIII-Wert beträgt 20-40% des Normalwerts und das Arzneimittel wird mindestens 1 Tag lang alle 12 bis 24 Stunden verabreicht, bis die Blutung vorbei ist (Schmerzlinderung) oder die Wunde geheilt ist; stärkere Blutungen in Gelenken, Muskeln oder Hämatomen - der erforderliche Faktor VIII-Spiegel beträgt 30-60% des Normalwerts, und die Arzneimittelinfusionen werden 3-4 Tage oder länger alle 12-24 Stunden wiederholt, bis die Schmerzlinderung und die akute Funktionsstörung behoben sind; lebensbedrohliche Blutungen - Der erforderliche Faktor VIII-Spiegel beträgt 60-100% des Normalwerts. Die Arzneimittelinfusionen werden alle 8-24 Stunden wiederholt, bis die Bedrohung abgeklungen ist. kleinere Operation (einschließlich Zahnextraktion) - der erforderliche Faktor VIII-Wert beträgt 30-60%, das Medikament wird mindestens 1 Tag lang alle 24 Stunden verabreicht, bis die Wunde geheilt ist; Hauptoperation - Die erforderlichen Faktor VIII-Werte betragen 80-100% (vor und nach der Operation). Die Infusionen werden alle 8-24 Stunden wiederholt, bis die Wunde geheilt ist, und dann mindestens 7 aufeinanderfolgende Tage fortgesetzt, wobei die Faktor VIII-Werte bei 30-60 bleiben % (IU / dL). Das Ansprechen auf die Behandlung variiert individuell und daher ist die Überwachung der Faktor VIII-Spiegel insbesondere bei größeren Operationen unerlässlich. Für die Langzeitprophylaxe von Blutungen bei schwerer Hämophilie A beträgt die übliche Dosis von Faktor VIII 20-40 IE / kg. Alle 2-3 Tage können bei jüngeren Patienten kürzere Dosisintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein. Von-Willebrand-Krankheit. Es wird allgemein angenommen, dass die Verabreichung von 1 IE VWF: RCo / kg Körpergewicht den Gehalt an VWF: RCo im Kreislauf um 2% erhöht. Ziel der Behandlung ist es, einen VWF-Gehalt von RCo> 0,6 IE / ml (60%) und FVIII: C> 0,4 IE / ml (40%) im Plasma zu erhalten. In den meisten Fällen wird für die Hämostase eine Dosis von 40-80 IE / kg Körpergewicht von Willebrand-Faktor und 20-40 IE / kg Körpergewicht FVIII: C empfohlen. Patienten mit Typ-3-von-Willebrand-Krankheit, die möglicherweise höhere Dosen benötigen, um angemessene Spiegel des Faktors aufrechtzuerhalten, benötigen möglicherweise eine Anfangsdosis von Willebrand-Faktor von 80 IE / kg Körpergewicht. Die ausgewählte Dosis sollte alle 12 bis 24 Stunden verabreicht werden. Dosierung und Dauer der Behandlung hängen vom klinischen Zustand des Patienten, dem Ort und dem Ausmaß der Blutung sowie dem Spiegel von VWF: RCo und FVIII: C ab. Während des Zeitraums der Verwendung von Faktor VIII-Präparaten, die von Willebrand-Faktor enthalten, sollte der behandelnde Arzt die Möglichkeit eines übermäßigen Anstiegs der FVIII: C-Spiegel berücksichtigen. Um einen übermäßigen Anstieg der FVIII: C-Spiegel zu vermeiden, sollte nach 24 bis 48 Stunden Behandlung eine Dosisreduktion und / oder eine Verlängerung des Dosierungsintervalls oder die Verwendung von Arzneimitteln in Betracht gezogen werden, die VWF und weniger Faktor VIII enthalten. Für die oben genannte Indikation liegen nur begrenzte Daten aus klinischen Studien bei Kindern unter 6 Jahren vor - nicht verwenden. Bei Kindern wird in den oben genannten Indikationen die Titration auf die klinische Wirksamkeit auch durch Berechnung der Dosis gemäß dem Körpergewicht durchgeführt. Das Arzneimittel wird als langsame intravenöse Injektion verabreicht (die Verabreichungsrate sollte 10 ml / min nicht überschreiten).

Indikationen

Zur Vorbeugung und Kontrolle von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (angeborener Mangel an menschlichem Gerinnungsfaktor VIII). Prävention und Kontrolle von Blutungen (einschließlich chirurgischer Blutungen) bei Patienten mit von Willebrand-Krankheit (VWD), wenn die Desmopressin (DDAVP) -Therapie unwirksam oder kontraindiziert ist. Das Präparat kann zur Behandlung eines erworbenen Mangels an menschlichem Gerinnungsfaktor VIII verwendet werden.

Vorsichtsmaßnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen Typ sind möglich. Die Patienten sollten über die ersten Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautausschlag, ausgedehnte Nesselsucht, Engegefühl in der Brust, Keuchen, Hypotonie bis hin zu anaphylaktischem Schock informiert werden. Wenn solche Symptome auftreten, sollte die Verabreichung des Arzneimittels sofort abgebrochen und gegebenenfalls eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Patienten, die mit menschlichem Gerinnungsfaktor VIII behandelt werden, müssen durch klinische Beobachtung und Bewertung von Labortests sorgfältig auf die Entwicklung von Anti-Faktor VIII-Inhibitoren überwacht werden. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit der Dauer der Exposition gegenüber Faktor VIII, wobei das Risiko während der ersten 20 Expositionstage am höchsten ist. In seltenen Fällen können sich Inhibitoren auch nach den ersten 100 Expositionstagen entwickeln. Bei Patienten, die zuvor mindestens 100 Tage lang mit einer Vorgeschichte von Hemmbildung nach dem Wechsel von einem Faktor VIII-haltigen Arzneimittel behandelt worden waren, wurde über eine wiederkehrende Bildung von Inhibitoren (niedriger Titer) berichtet. Daher wird eine sorgfältige Überwachung der Patienten auf das Auftreten von Inhibitoren nach jedem Wechsel zum Arzneimittel empfohlen. Insbesondere bei Patienten mit bekannten klinischen oder Laborrisikofaktoren besteht das Risiko thrombotischer Komplikationen bei der Verwendung von Arzneimitteln mit von Willebrand-Faktor. Aus diesem Grund ist eine Überwachung der Risikopatienten auf frühe Anzeichen einer Thrombose erforderlich. Darüber hinaus sollten die Empfehlungen der aktuellen Leitlinien zur Behandlung und Prävention venöser Thromboembolien befolgt werden. Während der Behandlung mit Arzneimitteln mit Faktor VIII und von Willebrand-Faktor sollte der Arzt berücksichtigen, dass eine längere Behandlung zu einem übermäßigen Anstieg der FVIII: C-Spiegel führen kann. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die Faktor VIII und von Willebrand-Faktor enthalten, sollten die FVIII: C-Spiegel überwacht werden, um das Fortbestehen von Überschussspiegeln zu vermeiden, die das Risiko thrombotischer Komplikationen erhöhen könnten. Patienten mit von Willebrand-Krankheit, insbesondere Typ 3, können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen den von Willebrand-Faktor entwickeln. Wenn die erwarteten Plasma-VWF: RCo-Aktivitätsniveaus nicht erreicht werden oder die Blutung mit geeigneten Dosen kontrolliert wird, sollte eine Untersuchung durchgeführt werden, um das Vorhandensein eines von Willebrand-Faktor-Inhibitors zu überprüfen. Bei Patienten mit hohen Inhibitorwerten ist die von Willbrand-Faktor-Therapie möglicherweise nicht wirksam, und andere therapeutische Optionen sollten in Betracht gezogen werden. Wenn eine zentralvenöse Linie erforderlich ist, können lokale Infektionen, Bakteriämie und Katheterthrombose auftreten. Bei Patienten, die regelmäßig aus Plasma stammenden Gerinnungsfaktor VIII erhalten, sollte eine angemessene Impfung (gegen Hepatitis A- und B-Viren) in Betracht gezogen werden.

Unerwünschte Aktivität

Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (Angioödem, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, paroxysmales Erröten, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Hautausschlag, Blutdruckabfall, Schläfrigkeit, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, Keuchen), was in einigen Fällen zu schwerer Anaphylaxie mit Schock führt. Temperaturerhöhungen wurden selten beobachtet. Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII entwickeln. Wenn sich solche Inhibitoren entwickeln, wird ein unzureichendes klinisches Ansprechen auf die Behandlung beobachtet. In sehr seltenen Fällen können Patienten mit von-Willebrand-Krankheit, insbesondere Typ-3-Krankheit, neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen den von-Willebrand-Faktor entwickeln. Wenn sich solche Inhibitoren entwickeln, wird ein unzureichendes klinisches Ansprechen auf die Behandlung beobachtet. Diese Antikörper können eng mit einer anaphylaktischen Reaktion verbunden sein. Aus diesem Grund sollten Patienten mit anaphylaktischen Reaktionen auf Inhibitoren getestet werden. In solchen Fällen wird empfohlen, sich an ein spezialisiertes Zentrum zur Behandlung von hämostatischen Erkrankungen zu wenden. Es besteht das Risiko thrombotischer Komplikationen, wenn das Arzneimittel bei Patienten mit von Willebrand-Krankheit mit bekannten klinischen oder Labor-Risikofaktoren angewendet wird.