Tyrosinkinase-Inhibitoren sind Arzneimittel zur Behandlung von Krebs. Die Wirkung dieser Stoffgruppe beruht auf der Blockierung einer bestimmten Art von Enzymen - Tyrosinkinasen. Studien aus den letzten 30 Jahren haben gezeigt, dass diese Enzyme eine erhöhte Aktivität innerhalb neoplastischer Läsionen zeigen. Tyrosinkinase-Inhibitoren werden in der gezielten Therapie gegen Krebszellen eingesetzt.
Inhaltsverzeichnis
- Was ist Krebspharmakotherapie?
- Wie entstehen neoplastische Veränderungen?
- Was ist die Funktion von Tyrosinkinasen?
- Welche Auswirkungen hat eine Schädigung der Funktion von Tyrosinkinasen?
- Wie wirken Tyrosinkinaseinhibitoren?
- Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren
- Rezeptortyrosinkinase-Inhibitoren
- Nebenwirkungen von Tyrosinkinase-Inhibitoren
Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) gehören zu der Gruppe von Arzneimitteln, die molekular zielgerichtet sind und zur Behandlung von Krebs eingesetzt werden. Im Rahmen einer gezielten Therapie wirken sie selektiv und verursachen deutlich weniger Nebenwirkungen.
Was ist Krebspharmakotherapie?
Die Hauptmethode zur pharmakologischen Behandlung neoplastischer Veränderungen ist die Chemotherapie. Aufgrund von Schäden können sich Krebszellen unbegrenzt teilen. Sie unterliegen auch nicht dem natürlichen Zelltodprogramm oder der Apoptose. Der Wirkungsmechanismus von Arzneimitteln aus dieser Gruppe basiert auf der Blockierung der Zellteilung und der Einleitung ihres Todes.
Das Hauptproblem bei der Chemotherapie besteht darin, dass Zytostatika sowohl für erkrankte als auch für gesunde Zellen toxisch sind. Sie blockieren die Zellteilung im ganzen Körper. Sie schädigen insbesondere jene Gewebe, in denen große Mengen neuer Zellen produziert werden, z. B. Knochenmark. Dieser Mechanismus ist für die schwerwiegenden Nebenwirkungen der Chemotherapie verantwortlich.
Derzeit konzentriert sich die Suche nach neuen Krebsmedikamenten auf Substanzen, die Krebszellen so weit wie möglich schädigen, gesunde jedoch nicht zerstören. Dank der großen Fortschritte auf dem Gebiet der Molekularbiologie ist es möglich geworden, Arzneimittel herzustellen, die anders wirken als die klassische Zytostatik. Dieser neue Ansatz wurde als gezielte Therapie bezeichnet.
Eine gezielte Therapie blockiert die Art und Weise, wie Signale übertragen werden, die die Teilung in Krebszellen stimulieren. Es konzentriert sich auf spezifische Schäden bei der Informationsübertragung und nicht auf die Zellteilung selbst. Dank dieses Ansatzes sind neue Medikamente selektiver gegen Krebszellen als klassische Zytostatika. Solche Präparate sind Tyrosinkinaseinhibitoren.
Wie entstehen neoplastische Veränderungen?
Krebszellen entstehen als Ergebnis einer Mutation in der DNA, d. H. Des genetischen Materials, das Informationen über ihre ordnungsgemäße Funktion enthält. Nicht alle Schäden führen jedoch zur Entstehung von Krebs. Die Änderung muss sich auf Informationen und Teilung des Lebenszyklus beziehen. Gesunde Zellen teilen sich, wenn sie ein Signal erhalten, dass es benötigt wird. Wenn sie beschädigt sind, erleiden sie Apoptose oder programmierten Tod. Krebszellen haben diese Regulation nicht und teilen sich daher außer Kontrolle.
DNA-Mutationen können von sich aus spontan auftreten. Neoplastische Veränderungen werden jedoch meist durch einen externen Faktor verursacht. Dies können chemische Mutagene sein, d. H. Verschiedene Arten von Giftstoffen, die das genetische Material beeinflussen. Zum Beispiel sind solche Toxine in Zigarettenrauch enthalten. Es gibt auch physikalische Mutagene. Diese Gruppe umfasst verschiedene Arten von Strahlung, z. B. UV.
Onkogene Viren können auch neoplastische Veränderungen verursachen. Dies liegt an der Art und Weise, wie sie sich in menschlichen Zellen vermehren. Viren bringen ihr genetisches Material in unsere DNA ein und verursachen Veränderungen in dieser. Studien haben gezeigt, dass manchmal diese Modifikationen zur Synthese von Tyrosinkinasen führen. Diese Art von Veränderungen stören die Kontrolle des Körpers über die Zyklen der Zellteilung.
Was ist die Funktion von Tyrosinkinasen?
Tyrosinkinasen sind Enzyme, die als regulatorische Proteine wirken. Sie werden verwendet, um Informationen über die Grundfunktionen einer Zelle wie Wachstum, Bewegung oder Teilung zu übertragen. Die durch Mutationen geschädigten Tyrosinkinasen senden falsche Informationen, was zur Bildung neoplastischer Veränderungen führt.
Diese Enzyme können in zwei Gruppen unterteilt werden: Rezeptorkinasen auf Zellmembranen und zytoplasmatische Kinasen in der Zelle. In Membranen gefundene Rezeptorproteine erhalten Informationen von außerhalb der Zelle in Form von chemischen Molekülen, die an sie binden. Solche Informationen könnten beispielsweise ein Aufruf zum Starten der Zellteilung sein.
Intrazelluläre Tyrosinkinasen sind für die Übertragung eines Signals von Rezeptorproteinen in die Zelle verantwortlich. Die Stimulation von Kinasen verursacht eine Proteinkaskade, die zur Signalübertragung zum Zellkern führt. Wenn dies Informationen über die Initiierung der Zellteilung sind, wird sie gestartet, nachdem sie von zytoplasmatischen Kinasen übertragen wurden, die zuvor durch Rezeptorkinasen stimuliert wurden. Dieses Regulationssystem stellt sicher, dass alle gesunden Zellen im Körper reibungslos funktionieren.
Welche Auswirkungen hat eine Schädigung der Funktion von Tyrosinkinasen?
Infolge von Mutationen kann diese Art der Informationsübertragung in der Zelle gestört sein. Mutante Tyrosinkinasen vermitteln kontinuierlich Informationen über die Initiierung der Zellteilung. Sie werden nicht durch Signalmoleküle reguliert. Dies führt zu einer unkontrollierten Zellvermehrung und folglich zur Bildung neoplastischer Veränderungen.
Es wurde gezeigt, dass viele maligne Erkrankungen, einschließlich Leukämie, eine erhöhte Aktivität von Tyrosinkinasen aufweisen. Die mutierten Proteine in diesen neoplastischen Läsionen absorbieren und übertragen Signale zu intensiv. Dies führt zu einer Störung zellulärer Prozesse wie Vermehrung und programmiertem Tod.
Regulatorische Dysregulation kann auch durch auto-sekretorische Enzymaktivierung auftreten. Aufgrund eines Fehlers stimuliert die Tyrosinkinase die Synthese ihres eigenen Aktivatorproteins. Dieses Protein aktiviert eine Kinase, die die Aktivatorsynthese erneut stimuliert. Dies erzeugt eine sich selbst verstärkende Reaktionsschleife. Diese Art von Fehler in der Funktion von Tyrosinkinasen wurde unter anderem bei Brustkrebs, Eierstockkrebs, Blasenkrebs und Hirntumor beobachtet.
Wie wirken Tyrosinkinaseinhibitoren?
Der Wirkungsmechanismus von Tyrosinkinaseinhibitoren basiert auf der Bindung dieser Arzneimittel an das aktive Zentrum des Enzyms. Somit blockiert das Arzneimittel die Aktivierung der Tyrosinkinase. Die Folge ist, dass die Übertragung von Informationen über den Beginn einer neuen Division an den Kernel gestoppt wird.
Tyrosinkinase-Inhibitoren sind wirksame Medikamente. Sie zeigen Selektivität gegenüber neoplastischen Zellen, wodurch sie weniger Nebenwirkungen hervorrufen als klassische Zytostatika. Der Vorteil dieser Medikamente ist auch, dass die meisten von ihnen oral sind. Dies erhöht den Aufnahmekomfort und beseitigt Komplikationen im Zusammenhang mit der intravenösen Verabreichung. Ihre Gebrauchssicherheit sowie die synergistische Wirkung machen sie für die Verwendung zusammen mit klassischen Zytostatika geeignet.
Tyrosinkinase-Inhibitoren werden nun erfolgreich in der Krebstherapie eingesetzt. Die Forschung nach neuen Medikamenten aus dieser Gruppe ist noch nicht abgeschlossen. Viele Tyrosinkinaseinhibitoren befinden sich in der klinischen Entwicklung.
Tyrosinkinase-Inhibitoren werden in Nicht-Rezeptor- und Rezeptor-Medikamente unterteilt.
Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren
Medikamente aus dieser Gruppe sind besonders wirksam gegen Krebszellen mit chronischer myeloischer Leukämie und akuter lymphatischer Leukämie. Diese therapeutische Gruppe umfasst:
- Imatinib - das erste zugelassene Medikament, das die Aktivität von Tyrosinkinasen blockiert. Es wird zur Behandlung von Leukämie und inoperablen Krebserkrankungen des Magen-Darm-Trakts eingesetzt. Die Behandlung mit Imatinib erreicht einen hohen Remissionsprozentsatz bei relativ geringer Toxizität. Das größte Problem bei der Therapie mit diesem Medikament ist die Resistenz. Es kann sich während der Behandlung entwickeln, aber neoplastische Läsionen können bei einigen Patienten auch primär gegen Imatinib resistent sein. Dies gilt für 20-30% der Patienten, die zum ersten Mal in Behandlung sind
- Dasatinib - wird zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie bei Imatinib-Resistenz angewendet
- Nilotinib - wird auch bei Imatinib-Resistenzen angewendet
Rezeptortyrosinkinase-Inhibitoren
Diese Gruppe von Arzneimitteln umfasst Inhibitoren von Rezeptorkinasen, die sich auf der Oberfläche von Zellmembranen befinden. Abhängig von der Art des Rezeptors, auf den der Inhibitor wirkt, kann er in drei Typen unterteilt werden:
Inhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors werden bei der Behandlung von malignen Neoplasmen verwendet, z. B. Darm-, Gebärmutterhals-, Lungen- und Prostatakrebs.
Diese Kategorie umfasst:
- Gefitinib
- Erlotinib
- Lapatinib
Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptors blockieren die Bildung neuer Blutgefäße in neoplastischen Läsionen. Fast alle neoplastischen Tumoren sezernieren als Reaktion auf Sauerstoffmangel den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor. Es stimuliert die Bildung von Blutgefäßen im neoplastischen Bereich. Dies ermöglicht die Sauerstoffanreicherung des Tumors und seine weitere Vergrößerung. Durch die Verwendung von Inhibitoren geeigneter Tyrosinkinasen kann dieser Prozess blockiert werden. Diese Gruppe von Medikamenten umfasst:
- Semaxinib
- Vatalanib
- Sunitinib
- Sorafenib
Thrombozytenwachstumsfaktor-Rezeptorinhibitoren werden bei der Behandlung von myeloischer Leukämie, Glioblastom und vielen anderen Krebsarten verwendet. Sie werden auch als Immunsuppressiva bei rheumatoider Arthritis eingesetzt. Diese Gruppe umfasst:
Tandutinib
Leflunomid
Nebenwirkungen von Tyrosinkinase-Inhibitoren
Nebenwirkungen dieser Medikamente werden bei über 70% der Patienten beobachtet. Glücklicherweise haben sie normalerweise eine mäßige bis milde Intensität. Interstitielle Pneumonie ist eine schwerwiegende Komplikation der Therapie, tritt jedoch sehr selten auf.
Die häufigsten Nebenwirkungen:
- Durchfall
- Hautveränderungen
- die Schwäche
- Leberfunktionsstörung
Literatur
- Płużański A, Piorek A. Nebenwirkungen von Tyrosinkinase-Inhibitoren - Managementrichtlinien. Oncol Clin Pract 2016; 12: 113-118. DOI: 10.5603 / OCP.2016.0004. Online-Zugang
- Tyrosinkinase-Inhibitoren in der Krebstherapie - Tyrosinkinase-Inhibitoren in der Krebstherapie, Katarzyna Sobańska, Edyta Szałek, Agnieszka Kamińska, Edmund Grześkowiak, FARMACJA WSPÓŁCZESNA 2011; 4: 185-190, Online-Zugang
- Tyrosinkinasen - Ein neues Ziel der Krebstherapie, Ireneusz Majsterek, Dariusz Pytel, Janusz Błasiak, Postępy Biochemii, Online-Zugang
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