Bis vor einigen Jahren konnten Patienten mit spinaler Muskelatrophie nur an klinischen Studien mit neuen Arzneimitteln teilnehmen, Physiotherapie und Behandlungen zur Verbesserung der Lebensqualität durchführen - und darauf warten, dass endlich jemand eine wirksame Therapie entwickelt. Sie haben es erlebt: Vor kurzem kann die Entwicklung von SMA gestoppt werden, da ein Medikament verfügbar ist, das den Krankheitsverlauf verlangsamt und vielen Patienten Hoffnung auf Unabhängigkeit gibt.
Es gibt ein wirksames Heilmittel für SMA, gaben Forscher kürzlich bekannt. Die Geschichte der Behandlung der Muskelatrophie der Wirbelsäule ist jedoch nicht lang - seit Jahren wird nach einer wirksamen Heilung der Krankheit gesucht.
SMA ist eine der seltenen Krankheiten, die bei Säuglingen auftreten können, kann jedoch bei Ultraschalluntersuchungen, die werdenden Müttern während der Schwangerschaft befohlen werden, nicht festgestellt werden. In seiner akuten Form zeigt es sich in den ersten Wochen oder Monaten des Lebens.
Eltern bemerken, dass das Baby, das sich bisher harmonisch entwickelt hat, plötzlich leicht müde wird, schwer saugt und atmet, sehr leise weint oder tatsächlich quietscht, weil es für nichts anderes Kraft hat. Die Krankheit entwickelt sich auch bei älteren Kindern sowie bei Jugendlichen und Erwachsenen (und je später die ersten Symptome auftreten, desto milder ist sie normalerweise).
Patienten mit spinaler Muskelatrophie verlieren allmählich die Fähigkeit, ihren eigenen Körper zu kontrollieren, wenn ihre Muskeln schwächer und schwächer werden. Die meisten von ihnen sind nach einiger Zeit an einen Rollstuhl gebunden und benötigen Hilfe bei jeder, auch bei der einfachsten Aktivität.
Alle diese Symptome werden durch einen Mangel in der Produktion des SMN-Proteins (verantwortlich für das ordnungsgemäße Funktionieren von Motoneuronen) verursacht, der aufgrund eines Fehlers im SMN1-Gen auf dem 5. Chromosom auftritt. Wenn nicht genug von diesem Protein vorhanden ist, sterben Neuronen ab und die Muskeln beginnen zu verkümmern, was zu einer teilweisen oder sogar vollständigen Lähmung führt.
In Polen hat einer von 35 Menschen eine Mutation im Gen, das für die Kodierung des SMN-Proteins verantwortlich ist.Wenn beide Elternteile es haben, beträgt das Risiko, dass ein Kind SMA hat, 25 Prozent. Es wird geschätzt, dass in unserem Land jedes Jahr 40 Babys mit spinaler Muskelatrophie geboren werden.
Lebenskomfort für SMA-Patienten
Die Symptome der spinalen Muskelatrophie sind seit Jahrhunderten bekannt, und die erste offizielle Beschreibung der der Medizin bekannten Krankheit stammt aus dem Jahr 1891 - dann beschrieb der österreichische Neurologe Guido Werdnig seine Säuglingsform. Da eine ähnliche Beschreibung fast gleichzeitig von einem anderen Neurologen, dem Deutschen Johann Hoffmann, verfasst wurde, wird diese Form der SMA auch als Werdnig-Hoffmann-Syndrom bezeichnet.
Viele Jahre lang gab es keine wirksame Behandlung. Um den Patienten Lebenskomfort zu bieten und bei einigen Formen der Krankheit auch die Zeit zu verlängern, in der sie relativ unabhängig sind, wurde eine symptomatische Behandlung durchgeführt: Physiotherapie, orthopädische Behandlung und Unterstützung der Atemwege. Solange der Patient ging, bestand das Ziel der Therapie darin, diesen Zustand so lange wie möglich zu verlängern, durch tägliche individuelle Rehabilitation die Muskelkraft, die Atmungseffizienz zu verbessern und Gelenkkontrakturen zu verhindern.
Viel hing jedoch vom Zustand des Patienten und dem Grad seiner Behinderung ab. Bei Menschen, deren Krankheit vollständig immobilisiert war, wurden Anstrengungen unternommen, um die Entwicklung von Skoliose, Kontrakturen und Atemversagen zu verhindern.
Schwierigkeiten bei der Behandlung von SMA
Die genetische Basis von SMA wurde 2005 beschrieben, und seitdem läuft die Arbeit an Medikamenten, die den Mangel an SMN-Protein umkehren könnten, auf Hochtouren. Es wurden verschiedene Substanzen zur Behandlung der Muskelatrophie der Wirbelsäule versucht, sowohl solche, die ein "fehlerhaftes" Gen reparieren sollen, als auch solche, die die Menge des SMN-Proteins erhöhen würden.
Chemische Verbindungen, die die Aktivität des SMN2-Gens erhöhen (das Zwillingsgen SMN1, das ebenfalls das SMN-Protein produziert, jedoch in unzureichenden Mengen), wurden mit Wachstumshormon, Prolaktin, Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs oder Arzneimitteln aus der Klasse der Histon-Deacetylase-Inhibitoren experimentiert.
Die Forscher untersuchten auch natürliche Polyphenole (Curcumin, Resveratol), Aminoglycoside und Substanzen, die in ähnlichen Fällen bei Tieren hilfreich waren - Natriumbutyrat und Natriumphenylbutyrat. Es wurde gerade festgestellt, dass einigen Patienten Valproinsäure in Kombination mit L-Carnitin hilft: Leider stellte sich heraus, dass diese Substanz in den meisten Fällen auch keine Auswirkungen hat.
Es gab auch Hoffnung für das Hormon TRH, das den Tod von Neuronen verhindern sollte, und eine Substanz, die erfolgreich zur Behandlung von Amyotropher Lateralsklerose eingesetzt wurde - auch diese haben sich als steril erwiesen, ebenso wie induzierte Stammzellen.
Neue Perspektiven bei der Behandlung von SMA
Fast 120 Jahre nach der ersten Beschreibung der Krankheit erschien ein Licht im Tunnel: Wissenschaftler fragten sich, ob es möglich war, die Anordnung des SMN2-Gens so zu modifizieren, dass mehr SMN-Protein codiert wird. Während der Forschung wurde beobachtet, dass solche Eigenschaften eine Reihe von Substanzen aufweisen, einschließlich Aminoglycosiden und Antibiotika aus der Tetracyclin-Gruppe.
Im Jahr 2008 stellte sich heraus, dass das SMN2-Gen mit synthetischen Oligonukleotiden modifiziert werden kann. Fünf Jahre später begannen klinische Studien mit dem ersten Wirkstoff, der synthetische Nukleotide enthielt, was große Hoffnungen von Experten weckte.
Bald wurden auch andere Moleküle untersucht: Branaplam (Erhöhung des SMN-Proteinspiegels durch Modifizierung der Assemblierung der Prä-mRNA des SMN2-Gens, RG7800 (das die Assemblierung des SMN2-Gens so modifizierte, dass signifikante Mengen des fehlenden SMN-Proteins gebildet wurden) und eine Substanz namens Risdiplam, die die Menge von erhöhte SMN-Proteine in allen Geweben.
Derzeit befindet sich Branaplam noch in der Forschungsphase, während die Ergebnisse der Forschung zu Risdiplam so vielversprechend sind, dass der Hersteller dieses Stoffes in den USA die Zulassung für die Behandlung aller Formen von SMA beantragt hat. In der klinischen Studienphase gibt es jedoch zwei Moleküle, die die Muskeln von Patienten mit SMA stärken: reldesemtiv und SRK-015.
Erfolg bei der Behandlung von SMA
Der 23. Dezember 2016 ist ein Durchbruch bei der Behandlung von SMA: An diesem Tag erhielt der Hersteller des auf synthetischen Nukleotiden basierenden Arzneimittels die Genehmigung der American Food and Drug Administration (FDA), diesen Stoff zur Behandlung aller Formen dieser Krankheit in den USA und in Ländern, die direkt gelten, einzuführen zur Entscheidung der FDA.
Am 30. Dezember 2017 erließ die Europäische Kommission eine ähnliche Entscheidung, mit der das Medikament alle Formen von SMA in EU-Ländern behandeln kann. Der erste polnische Patient wurde am 27. Februar 2019 in das Drogenprogramm aufgenommen. Derzeit, wie von prof. dr hab. n. med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, Leiterin der Abteilung für Entwicklungsneurologie an der Medizinischen Universität Danzig, deckt die Behandlung alle polnischen Patienten mit SMA ab, unabhängig von Alter und Art der Erkrankung.
Was wissen wir über dieses Medikament? Es ist ein Oligonukleotid, ein synthetisches DNA-Fragment. Das Molekül dieser Substanz ist so groß, dass es die Blut-Hirn-Schranke nicht überschreitet. Daher muss das Medikament direkt an die das Rückenmark umgebende Liquor cerebrospinalis verabreicht werden. Nur so kann es die Motoneuronen erreichen, die Teil des Rückenmarks sind Kabel.
Nach der Verabreichung dringt es in den Zellkern von Motoneuronen ein und modifiziert den Aufbau des SMN2-Gens so, dass es mehr als vor dem SMN-Protein zu codieren beginnt und die Funktion des SMN1-Gens "übernimmt". Eine Therapie in Kombination mit einer täglichen Rehabilitation hemmt das Fortschreiten der Krankheit und verbessert bei vielen Patienten die Gesundheit. Aber nicht alle: als Prof. dr hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, das Medikament ist nicht in der Lage, die Effizienz von Menschen wiederherzustellen, deren Nervensystem durch das Fortschreiten der SMA geschädigt ist und die ihre Muskeln nicht selbst bewegen können.
Die Verabreichung des Arzneimittels, wenn der Patient noch relativ fit ist und daher zu Beginn der Krankheit, ermöglicht es jedoch, das beschädigte Gen in einem solchen Ausmaß zu modulieren, dass weitere degenerative Veränderungen verhindert werden.
Durch die Verabreichung des Arzneimittels an Säuglinge, bevor die ersten Symptome auftreten, kann auch die Entwicklung der schwersten Form der Krankheit - SMA01 - verhindert werden. Dies wurde durch die seit 2015 durchgeführte NURTURE-Studie bestätigt, an der Neugeborene mit genetisch nachgewiesener Muskelatrophie der Wirbelsäule teilnahmen, bei denen noch keine Krankheitssymptome aufgetreten waren. Jedes der 25 Kinder in der Frühbehandlung kann ohne Unterstützung sitzen und 22 von ihnen können unabhängig laufen .
Die meisten dieser Kinder haben diese Fähigkeiten gleichzeitig mit gesunden Kindern erworben. Daher fordern sowohl Ärzte als auch Eltern von Kindern mit SMA jetzt, dass alle Neugeborenen einem Screening auf SMA unterzogen werden, dank dessen kranke Kinder das Medikament in der ersten Lebenswoche erhalten könnten.
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Wow, Aneta, du hast kaum Muskeln und du kannst es schaffen! Gentherapie für SMAAb Mai 2019 ist in den USA auch ein Arzneimittel zur Gentherapie bei Kindern bis 2 Jahre erhältlich. Diese Substanz enthält Viren aus der scAAV9-Familie - nach der Verabreichung gelangen sie in die Zellen von Motoneuronen und übertragen eine synthetische DNA-Sequenz, die dem SMN1-Gen entspricht, auf den Kern. Die Kodierung des fehlenden SMN-Proteins beginnt fast sofort und sein Spiegel steigt in den nächsten Tagen signifikant an, weshalb dieses Medikament bei der Behandlung von Säuglingen besonders wirksam ist, da sie die Krankheit am schnellsten entwickeln. Das Medikament kann nur einmal verabreicht werden, da der Körper nach seiner Anwendung eine dauerhafte Immunität gegen das Virus entwickelt. Es kann nicht von Personen eingenommen werden, die gegen dieses Virus immun sind (Schätzungen zufolge sind bis zu 50% der Erwachsenen immun). Derzeit wird das Medikament intravenös verabreicht, und der Hersteller arbeitet an einer Form, die durch Lumbalpunktion verabreicht wird, und das Zulassungsverfahren für Arzneimittel ist in der Europäischen Union im Gange.
