Tumornekrosefaktoren. TNF-alpha bei der Behandlung von Krebs

Tumornekrosefaktoren sind entzündungsfördernde Zytokine. Dies bedeutet, dass es sich um Proteine ​​handelt, die an der Entstehung von Entzündungen beteiligt sind. Zwei Arten dieser Zytokine wurden erkannt: TNF-alpha und TNF-beta. Die Namen dieser Proteine ​​stehen für Tumornekrosefaktor, was Tumornekrosefaktor bedeutet. Wie funktionieren Tumornekrosefaktoren? Wie werden TNF-alpha-Inhibitoren zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt?

Inhaltsverzeichnis

1. Was ist Apoptose?
2. Wie funktionieren Tumornekrosefaktoren?
3. Wie wirkt sich TNF-alpha auf neoplastische Veränderungen aus?
4. Woher kommt der doppelte Wirkmechanismus von TNF-alpha?
5. Welche Symptome verursacht ein Anstieg der TNF-Spiegel im Körper?
6. TNF-alpha als Medikament
7. TNF-alpha-Inhibitoren als Medikamente
8. TNF-Hemmer bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis
9. TNF-Hemmer bei der Behandlung von Krebs
10. Natürlich vorkommende TNF-Inhibitoren

Tumornekrosefaktoren aktivieren den Prozess des geplanten Selbstmordzelltods, d. H. Apoptose. Es ist ein Mechanismus, der den Körper vor übermäßiger Vermehrung genetisch mutierter Zellen schützt. Wenn der Apoptoseprozess fehlschlägt, tritt eine Karzinogenese auf. Die proapoptotischen Fähigkeiten von TNF-alpha haben klinische Anwendung in der Krebstherapie gefunden.

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Die Verwendung dieses Arzneimittels ist leider mit schwerwiegenden Nebenwirkungen verbunden. TNF-alpha wird nur selten lokal im Tumorbereich verabreicht.

Andererseits haben TNF-Inhibitoren ein viel breiteres therapeutisches Potenzial, das aufgrund ihrer immunsuppressiven und immunmodulatorischen Wirkungen üblicherweise bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen eingesetzt wird.

Was ist Apoptose?

Apoptose spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung des Gleichgewichts der Prozesse zur Erzeugung und zum Absterben von Zellen im menschlichen Körper. Das pathologische Phänomen, das sich aus der Hemmung des geplanten Zelltods ergibt, ist die Bildung von Neoplasmen. Einer der Mechanismen, die Apoptose induzieren, ist die Aktivierung von Rezeptoren in der Zellmembran. Diese Membranstrukturen werden Todesdomänen genannt. Ihre Aktivierung erfolgt unter anderem nach der Anlagerung eines geeigneten Signalmoleküls, z. B. TNF-alpha.

Wenn die Apoptose aufgrund der Stimulation der Rezeptoren durch die Aktivatorsubstanz ausgelöst wird, folgt die Exekutivphase sehr schnell. Geeignete Enzyme bauen die Bausteine ​​der Proteine ​​in der Zelle ab. Die DNA im Kern wird kondensiert und dann in Stücke geschnitten. Schließlich wird das gesamte Zellfragment in apopototische Körper zerlegt, die von Immun-Feeder-Zellen verschlungen werden. Das sekretierte TNF-alpha hat die Fähigkeit, Neutrophile anzuziehen und die Phagozytose zu stimulieren. Dies ist wichtig, um die verbleibenden apoptotischen Zellen aus der Zelle zu entfernen.

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Aufgrund des Apoptoseprozesses dringen zelluläre Enzyme nicht ein und gesunde Gewebe werden während der Zerstörung der mutierten Zelle nicht geschädigt.

Wie funktionieren Tumornekrosefaktoren?

Tumornekrosefaktoren werden von Zellen des Immunsystems produziert, hauptsächlich Monozyten und Makrophagen. Die Freisetzung von TNF wird durch solche Stimuli stimuliert wie:

• Endotoxine
• Krebszellen
• bakterielle Toxine
• Parasiten
• Viren
• bestimmte Medikamente

Die Hauptaufgabe von TNF besteht darin, die Aktivität von Immunzellen zu regulieren. TNF, eine endogene, d. H. Entzündungsfördernde Substanz, die vom Körper produziert wird. Es hat die Fähigkeit, Fieber und Entzündungen auszulösen und den Prozess der Krebsentstehung zu hemmen. Es ist auch an der Blockierung der Virusreplikation und der Erzeugung einer Immunantwort in Form einer Sepsis beteiligt.

Untersuchungen zeigen, dass die Deregulierung der TNF-Produktion an der Entwicklung vieler Krankheiten beteiligt ist. Dies umfasst Alzheimer, Krebs, schwere Depressionen, Psoriasis und entzündliche Darmerkrankungen (IBD).

Wie wirkt sich TNF-alpha auf neoplastische Veränderungen aus?

Tumornekrosefaktoren sind der Karzinogenese zweifach entgegengesetzt. Dies bedeutet, dass sie je nach Dosis Antikrebseigenschaften haben oder die Bildung von Metastasen stimulieren können.

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Niedrige TNF-Spiegel stimulieren das Wachstum der Tumormasse. Unter seinem Einfluss wird die Apoptose mutierter Zellen gehemmt, während gesunde Zellen, die die neoplastische Läsion umgeben, betroffen sind. Gleichzeitig haften erkrankte Zellen stärker am Gefäßendothel. Dies führt zu ihrer Reise durch die Gefäße, was zur Ausbreitung neoplastischer Veränderungen im ganzen Körper führt. Die TNF-Alpha-Spiegel steigen mit der Entwicklung bestimmter Krebsarten. Der hohe Gehalt dieser Substanz im Blut zeigt nachteilig die Intensivierung von Krankheitsprozessen. Daher wird bei der Diagnose die Bestimmung der TNF-alpha-Konzentration verwendet.

Hohe Konzentrationen von TNF-alpha induzieren eine hämorrhagische Nekrose solider Tumoren. Diese Substanz schädigt das Endothel der Blutgefäße des Tumors. Es hemmt auch das Wachstum, die Vermehrung und die Funktion von kranken und gesunden Zellen. Diese Tatsache führt unter anderem zu einer hohen Toxizität von TNF-alpha, das als Krebsmedikament verwendet wird.

Woher kommt der doppelte Wirkmechanismus von TNF-alpha?

Diese beiden gegensätzlichen Wirkungen, die durch den Tumornekrosefaktor verursacht werden, sind auf die dosisabhängige Reaktion zurückzuführen, die durch die Stimulation der Todesrezeptoren durch diese Substanz verursacht wird. Nach ihrer Aktivierung gibt es zwei mögliche Wege für die Entwicklung der Situation in der Zelle. Eine davon ist die Aktivierung von Prozessen, die darauf abzielen, die Zelle gegen den Tod zu verteidigen. Dies führt zur Synthese einer Vielzahl von Proteinen, die am Überleben und der Vermehrung von Zellen beteiligt sind.

Die zweite mögliche Reaktion besteht darin, den apoptotischen Weg zu initiieren. Dadurch wird die Vermehrung und Differenzierung von Krebszellen gestoppt. Der TNF-induzierte Zelltod spielt jedoch eine untergeordnete Rolle im Vergleich zu seiner überwältigenden Rolle bei Entzündungen. Der Tumornekrosefaktor aktiviert die Zellen des Immunsystems. Es erhöht die Absorption von Neutrophilen und stimuliert die Vermehrung und Spezialisierung von T- und B-Lymphozyten. Somit hilft es, neoplastische Veränderungen aktiv zu entfernen.

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Welche Symptome verursacht ein Anstieg der TNF-Spiegel im Körper?

Ein lokaler Anstieg der TNF-Konzentration verursacht die Hauptsymptome einer Entzündung:

• höhere Temperatur
• Ödem
• Rötung
• Schmerzen
• Verlust der Organfunktion

Systemisch hohe TNF-Spiegel führen zu ähnlichen Symptomen wie ein blutdrucksenkender Schock. Es ist ein Zustand, bei dem es aufgrund der akuten Reaktion des Körpers auf diese Substanz zu einem Multiorganversagen und Bewusstlosigkeit kommt. Daher wird TNF-alpha als Krebsmedikament nur lokal im Tumor verabreicht.

Eine längere Exposition gegenüber niedrigen TNF-Spiegeln tritt während der Entwicklung der neoplastischen Erkrankung auf. Ein solches langfristiges Vorhandensein eines erhöhten Tumornekrosefaktors verursacht ein Wasting-Syndrom.

Erhöhte TNF-alpha-Spiegel im Körper sind mit einer erhöhten Anfälligkeit für Allergien verbunden. Diese Substanz kann auch an der Entwicklung von Asthma beteiligt sein. Derzeit verbinden Wissenschaftler die Entstehung vieler Autoimmunerkrankungen mit abnormalen Wachstumsfaktorwerten im Körper.

TNF-alpha als Medikament

Die Geschichte von TNF-alpha in der Medizin begann im späten 19. Jahrhundert. Der in New York ansässige Chirurg William Coley beobachtete nach topischer Injektion von Streptokokken-Bakterien einen bösartigen Tumorschrumpf Streptococcus pyogenes. In der nächsten Arbeitsphase begann der Forscher mit der Verwendung von Mikroorganismen, die durch hohe Temperaturen abgetötet wurden. Studien haben gezeigt, dass die Tumorschrumpfung nicht mit den lebenden Bakterien selbst verbunden war, sondern mit den Substanzen, die Teil ihrer Zellwände sind. Eine hämorrhagische Fibrosarkomnekrose entwickelte sich bei Labortieren, denen Polysaccharide verabreicht wurden, die Teil der bakteriellen Zellwände sind.

1975 wurde ein Zytokin isoliert, das in der Immunantwort auf das von William Coley entdeckte bakterielle Polysaccharid gebildet wird. Es stellte sich heraus, dass dieses Immunprotein und nicht bakterielle Substanzen eine hämorrhagische Nekrose von Tumoren verursachen. Die Substanz wurde "Tumornekrosefaktor Alpha"oder kurz TNF-alpha.

Tumornekrosefaktor Alpha wurde als Krebsmedikament verwendet. Aufgrund seiner starken toxischen Wirkung auf den Körper kann es nicht systemisch verabreicht werden. Es wird nur topisch zur Behandlung von Tumoren eingesetzt. Es wird noch geforscht, diese Substanz zu modifizieren, um ein Arzneimittel mit verringerter Toxizität und erhöhter Wirksamkeit zu erhalten.

TNF-alpha-Inhibitoren als Medikamente

TNF-Inhibitoren sind Arzneimittel, die die physiologische Reaktion auf den Tumornekrosefaktor (TNF) als Teil der Entzündungsreaktion unterdrücken.

Der Tumornekrosefaktor ist an der Entwicklung von Autoimmun- und Immunerkrankungen beteiligt. Diese Gruppe von Störungen umfasst Krankheiten wie:

• rheumatoide Arthritis
• Spondylitis ankylosans
• entzündliche Darmerkrankung
• Schuppenflechte
• Pyodermie
• refraktäres Asthma

Daher wird noch an neuen TNF-Inhibitoren geforscht, die zur Behandlung dieser Krankheiten eingesetzt werden könnten.

Aufgrund der Rolle von TNF-alpha bei der Entfernung von Krebszellen stimulieren Inhibitoren dieses Proteins die Bildung neoplastischer Veränderungen wie Lymphome. Andere Nebenwirkungen dieser Medikamente sind:

• Infektionen (insbesondere Reaktivierung der latenten Tuberkulose)
• Herzinsuffizienz
• Autoantikörperinduktion
• Reaktionen an der Injektionsstelle

Die Hemmung der TNF-Aktivität kann mit monoklonalen Antikörpern erreicht werden. Diese Gruppe von Medikamenten umfasst:

• Infliximab
• Adalimumab
• Certolizumab
• Golimumab

Die Blockade der TNF-Aktivität kann auch durch Verwendung eines rekombinanten Rezeptorproteins induziert werden, das den Tumornekrosefaktorrezeptor blockiert. Das Medikament, das auf diese Weise wirkt, ist Etanercept.

TNF-Hemmer bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis

Es wurde gezeigt, dass der Tumornekrosefaktor eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung der rheumatoiden Arthritis spielt. Es wurde gezeigt, dass die TNF-Spiegel sowohl in der Synovialflüssigkeit als auch in der Synovia von Patienten mit rheumatoider Arthritis ansteigen. Dies führt zu lokalen Entzündungen.

Die klinische Verwendung von TNF-Inhibitoren bei rheumatoider Arthritis wurde von Marc Feldmann und Ravinder N. Mainia nachgewiesen. Anti-TNF-Medikamente helfen dabei, die abnormale Aktivität der B-Zellen zu beseitigen, die für die Entwicklung der Krankheit verantwortlich sind.

Eine Therapie, die TNF-Inhibitoren mit Methotrexat kombiniert, hat sich auch als wirksamer bei der Wiederherstellung der Lebensqualität von Patienten mit rheumatoider Arthritis erwiesen als eine Einzeltherapie.

TNF-Hemmer bei der Behandlung von Krebs

Aufgrund der zuvor beschriebenen Beteiligung von TNF an der Bildung von Metastasen haben Inhibitoren dieser Substanz Anwendung als potenzielle Krebsmedikamente gefunden.

Die Anti-TNF-Therapie hat bei der Behandlung von Krebs nur eine mäßige Wirksamkeit gezeigt.

Infliximab, ein Inhibitor von TNF-alpha, führt bei einigen Patienten zu einer verlängerten Stabilisierung der Krankheit.

Ein anderes Arzneimittel dieser Gruppe, Etanercept, wurde zur Behandlung von Patienten mit Brustkrebs und Eierstockkrebs untersucht. Es zeigte sich auch eine Stabilisierung des Krankheitszustands bei Patienten.

Andererseits haben Studien zur Verwendung dieser Arzneimittel bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom keine zufriedenstellende Wirksamkeit im Vergleich zu Placebo gezeigt.

Natürlich vorkommende TNF-Inhibitoren

Neuere Studien zeigen, dass auch in Pflanzen enthaltene Wirkstoffe TNF-alpha hemmen können. Diese Eigenschaften haben Curcumin in Kurkuma und Catechinen aus grünem Tee gefunden.

Es gibt auch Studien, die darauf hinweisen, dass die entzündungshemmenden Eigenschaften von Cannabis und Echinacea mit der Hemmung des Tumornekrosefaktors verbunden sind.

Quellen:

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Über den Autor

Sara Janowska, MA Doktorandin der interdisziplinären Promotion im Bereich der pharmazeutischen und biomedizinischen Wissenschaften an der Medizinischen Universität Lublin und am Institut für Biotechnologie in Białystok. Absolventin der Pharmazie an der Medizinischen Universität Lublin mit Spezialisierung auf Pflanzenmedizin. Sie erhielt einen Master-Abschluss zur Verteidigung einer Dissertation auf dem Gebiet der pharmazeutischen Botanik über die antioxidativen Eigenschaften von Extrakten aus zwanzig Moosarten. Derzeit beschäftigt er sich in seiner Forschungsarbeit mit der Synthese neuer Krebsmedikamente und der Untersuchung ihrer Eigenschaften auf Krebszelllinien. Zwei Jahre lang arbeitete sie als Master of Pharmacy in einer offenen Apotheke.

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