Yondelis

1 Durchstechflasche enthält 0,25 mg oder 1 mg Trabectedin. Das Medikament enthält Saccharose.

Aktion

Die Antitumorwirkungen von Trabectedin durch Bindung an eine große DNA-Furche und Biegung der Helix an die Hauptrille, wodurch eine Kaskade von Ereignissen freigesetzt wird, die eine Vielzahl von Transkriptionsfaktoren, DNA-Bindungsproteinen und DNA-Reparaturwegen beeinflussen, wodurch der Zellzyklus gestört wird. Das Medikament zeigt in vitro und in vivo eine antiproliferative Aktivität gegen eine Vielzahl von menschlichen Krebszelllinien und experimentellen Tumoren, einschließlich maligner Sarkome, Brustkrebs, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Eierstockkrebs und malignem Melanom. Das Medikament ist in 94-98% an Plasmaproteine ​​gebunden. Die terminale Halbwertszeit beträgt 180 Stunden. Das Medikament wird im Kot und in den Nieren aus dem Körper ausgeschieden.

Dosierung

Das Medikament sollte nur unter Aufsicht eines Arztes verabreicht werden, der Erfahrung mit der Anwendung von Chemotherapie hat. Die Verwendung des Arzneimittels sollte auf qualifizierte Onkologen oder andere medizinische Fachkräfte beschränkt sein, die auf die Verabreichung von Zytostatika spezialisiert sind. Das Medikament sollte intravenös über einen zentralen Venenkatheter verabreicht werden. Weichteilsarkom: Die empfohlene Dosis beträgt 1,5 mg / m2. Verabreichung als intravenöse Infusion über 24 Stunden mit einer Pause von 3 Wochen zwischen den Zyklen. Eierstockkrebs: Die empfohlene Dosis beträgt 1,1 mg / m2 einmal alle 3 Wochen und wird über 3 Stunden unmittelbar nach der Verabreichung von PLD mit 30 mg / m2 infundiert. Die erste Dosis wird mit einer Geschwindigkeit von nicht mehr als 1 mg / Minute verabreicht, um das Risiko einer PLD-Infusionsreaktion zu minimieren. In Abwesenheit einer Infusionsreaktion können nachfolgende PLD-Infusionen über einen Zeitraum von 1 Stunde verabreicht werden (Einzelheiten zur Verabreichung siehe PLD-Zusammenfassung der Produkteigenschaften). Allen Patienten sollten Kortikosteroide, z. B. 20 mg Dexamethason, 30 Minuten vor der Verabreichung von PLD (Kombinationstherapie) oder Arzneimittel (Monotherapie) intravenös verabreicht werden. Vor jeder Arzneimittelverabreichung müssen die Patienten die im Feld Vorsichtsmaßnahmen beschriebenen grundlegenden Kriterien erfüllen. Wenn die folgenden Ereignisse zu irgendeinem Zeitpunkt zwischen den Zyklen auftreten, sollte die Dosis während nachfolgender Behandlungszyklen reduziert werden: Neutropenie 2, die länger als 5 Tage dauert oder mit Fieber oder Infektion verbunden ist; Thrombozytopenie 3; Anstieg von Bilirubin> ULN und / oder alkalischer Phosphatase> 2,5 x ULN; AST- oder ALT-Erhöhungen> 2,5 x ULN (Monotherapie) oder> 5 x ULN (Kombinationstherapie), die bis zum 21. Tag nicht abgeklungen sind, und andere Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit) ). Die Dosisreduktion sollte nach folgendem Schema durchgeführt werden: Weichteilsarkom - Anfangsdosis: 1,5 mg / m2, erste Reduktion: 1,2 mg / m2, zweite Reduktion: 1 mg / m2; Eierstockkrebs - Anfangsdosis: Trabectedin 1,1 mg / m2, PLD 30 mg / m2, erste Reduktion: Trabectedin 0,9 mg / m2, PLD 25 mg / m2, zweite Reduktion: Trabectedin 0 75 mg / m², PLD 20 mg / m² Wenn eine weitere Dosisreduktion erforderlich ist, sollte ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht gezogen werden. Nach einer Dosisreduktion wegen Toxizität wird nicht empfohlen, die Dosis in nachfolgenden Zyklen zu erhöhen. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen festgestellt wird. Routinemäßige Dosisanpassungen werden bei älteren Menschen und bei leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen nicht empfohlen. Das Medikament darf nicht bei Patienten mit Niereninsuffizienz angewendet werden (Kreatinin-Clearance <30 ml / min in Monotherapie und <60 ml / min in Kombinationstherapie). Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Indikationen

Fortgeschrittenes Weichteilsarkom nach Versagen der Behandlung mit Anthracyclinen und Ifosfamid oder Behandlung von Patienten, die für eine Behandlung mit diesen Arzneimitteln nicht in Frage kommen. Die Indikationen basieren hauptsächlich auf den Ergebnissen bei Patienten mit Liposarkom und Leiomyosarkom. Das Präparat in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin (PLD) ist zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem platinsensitivem Ovarialkarzinom indiziert.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Trabectedin oder andere Inhaltsstoffe des Präparats. Begleitende schwere oder unkontrollierte Infektion. Stillzeit. Gleichzeitige Verabreichung eines Gelbfieberimpfstoffs.

Vorsichtsmaßnahmen

Die Behandlung mit dem Präparat sollte nur angewendet werden, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind: absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500 / mm3; Thrombozytenzahl ≥ 100.000 / mm3; Bilirubin ≤ Obergrenze des Normalwerts (ULN); alkalische Phosphatase ≤2,5 x ULN (hepatische 5-Nucleotidase-Isoenzyme oder GGT sollten in Betracht gezogen werden, wenn die Erhöhung möglicherweise knochenbedingten Ursprungs ist); Albumin ≥ 25 g / l; ALT und AST ≤ 2,5 x ULN; Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml / min (Monotherapie), Serum-Kreatinin ≤ 1,5 mg / dl (≤ 132,6 µmol / l) oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml / min (Kombinationstherapie); Kreatinkinase ≤2,5 x ULN; Hämoglobinkonzentration ≥ 9 g / dl. Es darf nicht bei Patienten angewendet werden, die die Kriterien für erhöhte Bilirubin-, Kreatinin-Clearance-, Neutrophilen- und Thrombozytenzahlen sowie Kreatinkinase nicht erfüllen. Bei Patienten mit einem Anstieg von AST, ALT und alkalischer Phosphatase zwischen den Zyklen kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Die oben genannten Bedingungen müssen auch vor der erneuten Verabreichung des Arzneimittels erfüllt sein, andernfalls sollte die Verabreichung des Arzneimittels um bis zu 3 Wochen verzögert werden, bis diese Kriterien erfüllt sind. Zusätzliche Beobachtungen sollten einmal pro Woche während der ersten beiden Behandlungszyklen und mindestens einmal zwischen den Arzneimittelverabreichungen in nachfolgenden Behandlungskursen gemacht werden. Parameter. Patienten mit klinisch signifikanten Lebererkrankungen wie aktiver chronischer Hepatitis müssen engmaschig überwacht und die Dosis nach Bedarf angepasst werden. Aufgrund des Risikos von Neutropenie und Thrombozytopenie bei Fieberpatienten sollte sofort mit einer aktiven unterstützenden Behandlung begonnen werden. Bei allen Patienten sollte eine antiemetische Prophylaxe mit Kortikosteroiden (z. B. Dexamethason) angewendet werden. Im Falle einer Rhabdomyolyse (normalerweise aufgrund von Myelotoxizität, schweren Anomalien des Leberfunktionstests und / oder Nierenversagen oder Versagen mehrerer Organe) sollten unterstützende Maßnahmen wie intravenöse Flüssigkeitszufuhr, Urinalkalisierung und Dialyse unverzüglich verabreicht werden - das Arzneimittel sollte abgesetzt werden, bis sich der Patient vollständig erholt hat. . Vorsicht ist geboten, wenn Arzneimittel, die mit Rhabdomyolyse assoziiert sind (z. B. Statine), gleichzeitig mit Trabectedin verabreicht werden. Um eine schwerwiegende Reaktion an der Injektionsstelle zu vermeiden, wird empfohlen, das Arzneimittel über eine Zentralvene und nicht über eine periphere Vene zu verabreichen. Es wird empfohlen, die Patienten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Herzaktivität zu überwachen. Darüber hinaus wird die Überwachung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) vor Beginn der Therapie und regelmäßig während der Therapie empfohlen, insbesondere bei Patienten mit einem Risiko für Kardiomyopathie aufgrund früherer Exposition gegenüber Anthracyclinen oder bei Patienten mit Anzeichen einer Verschlechterung der Herzfunktion. Wenn Symptome eines möglichen Kapillarlecksyndroms (CLS) auftreten, wie z. B. unerklärliche Ödeme mit oder ohne Hypotonie, sollten die Serumalbuminspiegel neu bewertet werden. Ein plötzlicher Abfall des Albuminspiegels kann auf CLS hinweisen, und die Behandlung mit Trabectedin sollte abgebrochen werden. Die gleichzeitige Anwendung mit potenziellen Inhibitoren des Enzyms CYP3A4 sollte vermieden werden. Vorsicht ist geboten, wenn Arzneimittel, die mit Lebertoxizität assoziiert sind, gleichzeitig mit Trabectedin verabreicht werden, da das Risiko einer solchen Toxizität dann größer sein kann. Die Verwendung von Trabectedin mit Phenytoin oder Impfstoffen, die die Leber schwächen, wird nicht empfohlen, und Trabectedin ist im Fall eines Gelbfieberimpfstoffs besonders kontraindiziert. Die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen - nicht anwenden. Das Medikament enthält Saccharose - nicht bei Patienten mit Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Mangel anwenden.

Unerwünschte Aktivität

Nebenwirkungen wurden bei ≥ 1% der Patienten berichtet, die mit dem empfohlenen Behandlungsschema für Weichteilsarkome behandelt wurden. Sehr häufig: Blutkreatinkinase erhöht (Grad 3-4 = 4%), Blutkreatinin erhöht, Blutalbumin verringert; Neutropenie (Grad 3 = 26%, Grad 4 = 24%), Thrombozytopenie (Grad 3 = 11%, Grad 4 = 2%), Anämie (Grad 3 = 10%, Grad 4 = 3%), Leukopenie; Kopfschmerzen; Erbrechen (Grad 3-4 = 6,5%), Übelkeit (Grad 3-4 = 6%), Verstopfung (Grad 3-4) Nebenwirkungen wurden bei ≥5% der Patienten mit Ovarialkarzinom berichtet, die randomisiert eine Trabectedin-1-Therapie erhielten 1 mg / m2 und PLD 30 mg / m2 oder PLD 50 mg / m2.Sehr häufig: Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie; Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Stomatitis, Durchfall; palmar-plantare Erythrodysästhesie, Alopezie; Anorexie; Müdigkeit, Asthenie, Mukositis, Fieber; Hyperbilirubinämie, Anstieg von ALT, AST und γ-Glutamyltransferase. Häufig: Blutkreatinkinase erhöht; fieberhafte Neutropenie; Kopfschmerzen, Geschmacksstörungen; Dyspnoe; Bauchschmerzen, Dyspepsie; Hautausschlag, übermäßige Pigmentierung der Haut; Hypokaliämie. Gelegentlich: Kapillarlecksyndrom (CLS).

Schwangerschaft und Stillzeit

Nicht während der Schwangerschaft anwenden, es sei denn, eine Behandlung mit dem Präparat ist unbedingt erforderlich. Das Medikament kann schwerwiegende Geburtsfehler verursachen. Wenn das Medikament während der Schwangerschaft angewendet wird, sollte die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert und sorgfältig überwacht werden. Wenn Trabectedin gegen Ende der Schwangerschaft verabreicht wird, sollten Neugeborene sorgfältig auf mögliche Nebenwirkungen überwacht werden. Das Stillen ist während der Behandlung und für 3 Monate nach Abschluss kontraindiziert. Während der Behandlung müssen Männer im fruchtbaren Alter und Frauen im gebärfähigen Alter eine wirksame Verhütungsmethode anwenden, bei Frauen weitere 3 Monate, und den behandelnden Arzt unverzüglich informieren, wenn eine Befruchtung auftritt, und bei Männern weitere 5 Monate. Trabectedin kann genotoxische Wirkungen haben. Vor Beginn der Behandlung kann Männern empfohlen werden, Hinweise zur Spermienkonservierung zu geben.

Bemerkungen

Die Leber- und Nierenfunktion sollte während der Behandlung mit Trabectedin regelmäßig überwacht werden. Das Blutbild, die prozentuale Formel und die Thrombozytenzahl sollten vor der Behandlung wöchentlich während der ersten beiden Zyklen beurteilt und dann zwischen jedem Zyklus einmal getestet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Trabectedin und Alkohol sollte vermieden werden. Patienten mit Müdigkeit und / oder Asthenie dürfen keine Maschinen fahren oder benutzen.

Interaktionen

Da Trabectedin hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert wird, kann die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die dieses Isoenzym hemmen (z. B. Ketoconazol, Fluconazol, Ritonavir, Clarithromycin, Aprepitant), den Metabolismus verringern und die Trabectedinspiegel im Körper erhöhen. Wenn die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel erforderlich ist, ist eine genaue Überwachung der Anzeichen von Toxizität unerlässlich. Die gleichzeitige Anwendung von Trabectedin mit starken Induktoren dieses Enzyms (z. B. Rifampicin, Phenobarbital, Johanniskraut) kann die systemische Exposition von Trabectedin verringern. Aufgrund der Hepatotoxizität des Arzneimittels sollte der Alkoholkonsum während der Behandlung mit Trabectedin vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung von P-gp-Inhibitoren, z. B. Cyclosporin oder Verapamil, kann die Verteilung und / oder Eliminierung von Trabectedin verändern.

Das Präparat enthält die Substanz: Trabectedin